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EGFR-TKI联合PARP抑制剂,不能提高EGFR+晚期肺腺癌的疗效

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转自《肿瘤瞭望》

选用EGFR-TKI联合PARP缓聚剂奥拉帕利,EGFR呈阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗效果可否进一步提高?

最近,来源于意大利和西班牙的专家学者开展的多管理中心II期GOAL临床实验探寻了这一难题,但結果让人心寒,科学研究全篇最近线上发布于Lung Cancer杂志期刊。《肿瘤瞭望》对全篇开展编译程序,以飨读者。

选题背景

全球范畴内,肺癌稳居恶变肿瘤患病率和患病率的第一位,对于驱动基因的靶向药物治疗大大的改进了这些患者的愈后。带上EGFR比较敏感突然变化的患者,相对的TKI类药是优选医治。

现阶段发售的TKI类药包含一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼,二代药品阿法替尼、达可替尼及其最近准许发售的三代药品奥希替尼。

60~80%的患者对TKI医治有回应,但历经中位12~14月的PFS后,患者可因抗药性而造成 医治不成功,在其中,最普遍的抗药性体制为T790M突然变化,为提升医治对策,学者对一代、二代或三代药品的功效开展了较为。

现阶段研究发现,二代EGFR-TKI达可替尼及三代奥希替尼可改进患者的PFS及其OS。

为进一步提高功效,一代、二代或三代EGFR-TKI与别的药品开展联合是普遍的医治对策。

研究发现,DNA发夹结构损害可根据二种方法恢复:同源重组恢复(HDR)或者非同宗尾端连接,欠缺至关重要HDR协商因素,如带上BRCA1基因变异的患者,针对PARP缓聚剂比较敏感。

现阶段,早已有三款不一样的PARP缓聚剂获准医治带上HDR缺点的肿瘤。基本研究发现,BRCA1的mRNA水准和患者接受厄洛替尼医治后的PFS相关。

因而大家做出以下假定:PARP缓聚剂奥拉帕利可减少BRCA1的mRNA水准,并提升 对EGFR-TKI吉非替尼的敏感度

在Ib期临床实验中,大家早已确定了吉非替尼联合奥拉帕利是安全性的,且彼此之间不会有相互影响。中后期的强烈推荐使用量为吉非替尼250 mg,内服,每天一次,联合奥拉帕利200 mg,内服,每天三次。文中致力于报导科学研究的Part2一部分結果。

研究思路

GOAL是一项多管理中心、任意、Ib/II期临床实验,共在意大利和西班牙2个我国开展。入组带上EGFR比较敏感突然变化的IV期肺腺癌患者,患者年纪均≥18周岁,且根据RECIST规范最少有一个可精确测量疾病,PS得分0~2分。

以往接受放化疗的患者不允许入组,但手术后輔助放化疗的患者,若末次放化疗時间与发作间距超出6个月,则容许入组。

合乎入组规范的患者接受吉非替尼250 mg,每天一次联合奥拉帕利200 mg,每天三次的医治,每28天为一个周期时间。医治理应不断开展,直到病症进度、出現不能承受毒副作用反映或患者撤消知情同意。科学研究每8周开展一次功效评定。

本科学研究的关键终点站为学者评定的无进度存活期(PFS),主次科学研究终点站为总存活(OS)、客观缓解率(ORR)及安全系数。

该研究假设单药组和联合组的PFS各自为10个月和16月,相对HR=1.6,I类不正确和掌握度各自设置在0.05和0.8,最后共必须186例患者入组。

科学研究共设定一次中后期剖析和一次最后剖析,初次中后期剖析在出現58例病症进度或身亡恶性事件时开展,预置的显著性差异水平设置为0.001。

科学研究結果

从二零一三年10月至二零一六年10月,总共182例肺癌患者随机化并接受吉非替尼单药或吉非替尼联合奥拉帕利医治,2组均有91例患者,全部最少接受一次科学研究用药治疗的患者构成修定后的ITT群体,单药组和联合组各自有7例和1例患者撤消知情同意,最后2组各自有84例和90例患者构成合乎计划方案集(图1)。

EGFR-TKI联合PARP抑制剂,不能提高EGFR 晚期肺腺癌的疗效

图1. 患者入组步骤

2组中间基准线特性平衡相比,19del的占比各自为57.14%和62.64%,21L858R突然变化的占比各自为38.46%和27.47%(图2)。

EGFR-TKI联合PARP抑制剂,不能提高EGFR 晚期肺腺癌的疗效

图2. 患者的基准线特性

2组中位随诊時间各自为26.2个月和21.2个月。数据信息截止时间为2018年10月。

PFS:单药组和联合组的中位PFS各自为10.9个月和12.8个月,差别无统计学意义(HR=1.38,P=0.124)。带上19del的患者,中位PFS各自为11.3个月和10.9个月,带上21L858R突然变化的患者,中位PFS各自为10.2个月和12.8个月(图3)。

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图3. 2组的PFS

OS:单药组和联合组的OS各自为23.一个月和23.3个月(HR=0.82,P=0.345)。带上19del的患者,2组OS各自为25.5个月和25.3个月;带上21L858R突然变化的患者,2组OS各自为21.一个月和16.4个月(图4)。

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图4. 2组的OS

ORR:2组的ORR各自为67%和71%(P=0.601),中位回应延迟时间各自为9.4个月和11.3个月(HR=1.24,P=0.307)(图5)。

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图5. 患者的回应延迟时间

安全系数

一切全因比较严重副作用发病率在单药组和联合组各自为42%和51.8%,2组均有61%的患者出現3度级之上全因副作用,在其中,4.4%和24.7%的患者考虑到可能与医治药品相关。

2组均有1例患者出現至死性副作用,各自有3%和14%的患者因副作用造成 医治永久性停止。在吉非替尼联合奥拉帕利组,各自有30%和33%的患者因副作用造成 奥拉帕利医治使用量减少及医治延迟时间。

最普遍的副作用包含缺铁性贫血(49%和83%)、拉肚子(63%和69%)、困乏(54%和50%)。

科学研究结果

带上EGFR比较敏感突然变化的末期非小细胞肺癌患者,在吉非替尼基本上进一步联合奥拉帕利仍未给患者产生进一步获利,且明显提升了血液学及其消化道毒副作用。

论文参考文献

Campelo RG et al Lung Cancer. 2020 Oct 3;150:62-69.

DOI:10.1016/j.lungcan.2020.09.018.

参考文献来源于:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33070053/

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