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高危复发风险的HR+早期乳腺癌:辅助内分泌治疗走进CDK4/6抑制剂+时代?

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CDK4/6抑制剂为高危复发风险的早期HR+乳腺癌患者保驾护航。

1 高危复发风险的早期HR+乳腺癌治疗需求未被满足

直到今天,乳腺癌仍然是全球女性最常见的恶性肿瘤,严重危害着女性的健康。根据最新的统计数据表明,2020年预计美国乳腺癌发病人数将达到27.12 万,同时预计将有4.22万女性死于乳腺癌,令人触目惊心[1]。

而随着中国经济和社会的发展,人民生活水平的提高和生活方式的日渐西化,国内乳腺癌的发病率也同样快速攀升,甚至在沿海发达城市,乳腺癌的罹患率已经接近西方发达国家水平,无疑给社会和家庭带来沉重的社会负担和经济负担。

作为乳腺癌中最常见的亚型,激素受体阳性(Hormone receptor positive, HR+)的乳腺癌患者约占总体人群的70%-80%。

相对来说,HR+乳腺癌疾病发展缓慢、病程较长、患者预后相对较好。但是遗憾的是,尽管如此仍有许多的患者最终将面对疾病的复发转移。

研究发现,有相当一部分HR+的早期乳腺癌患者复发风险延长到术后5年以后。甚至到术后15-20年,疾病的复发和转移仍时有发生[2],给患者的正常生活蒙上了一层阴影。正是因为如此,学者们开始讨论辅助内分泌的延长治疗的价值和必要性。

ATLAS和aTTom研究告诉我们,绝经前HR+的乳腺癌患者接受10年的他莫昔芬辅助内分泌治疗能够明显改善患者的预后[3,4]。

而对于3-5年内分泌治疗后达到绝经后状态的HR+的早期乳腺癌患者,NSABP B33研究发现5年他莫昔芬治疗后达到绝经后状态的患者,延长5年依西美坦治疗能够提高患者的无病生存期(Disease free survival,DFS)和无复发生存期(Relapse free survival,RFS),亚组分析提示淋巴结阳性的患者获益更为显著[5]。

DATA研究也发现对于高危复发风险的患者(淋巴结阳性、需要接受化疗等),延长阿那曲唑内分泌治疗(疗程6年 VS 3年)能够明显提高患者的校正无病生存期(adjusted disease free survival,aDFS)[6],进一步改善患者的预后。

对于高复发风险的早期HR+乳腺癌患者(比如淋巴结4枚阳性以上,肿瘤T3以上),除患者的远期复发风险陡增之外,该组人群在术后的近期复发风险亦明显升高,研究发现淋巴结4-9枚阳性的HR+患者5年内复发转移的发生率较淋巴结阴性的患者高4倍以上[2]。因此,如何降低患者的近期复发风险成为了学界研究的热点。

起初,人们把目光聚焦到了绝经后的HR+早期乳腺癌的患者,ATAC研究和BIG 1-98研究分别证实了芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑对比他莫昔芬在高复发风险中的优势[5,6]。

而近年来,对于绝经前HR+高危复发风险早期乳腺癌的人群,SOFT&TEXT联合分析的结果也进一步确立了卵巢药物去势(Ovarian function supression,OFS)联合内分泌治疗的标准治疗地位[7]。

该项研究发现,OFS联合依西美坦内分泌治疗与单纯他莫昔芬内分泌治疗相比能够明显延长中高复发风险的HR+乳腺癌患者无乳腺癌间期(Breast cancer free interval,BCRI)高达10%-15%;

而在不需要接受化疗的低危复发风险中,OFS强化内分泌治疗对比他莫昔芬单药内分泌治疗无明显临床获益,进一步提示了强化内分泌治疗在高复发风险中的价值。

可惜的是,高复发风险的HR+早期乳腺癌患者的治疗需求仍未满足。无论是绝经前还是绝经后的高危复发风险的HR+乳腺癌患者,现有的强化治疗方案仍然无法避免相当一部分患者的复发和转移,最终造成治疗失败,甚至危及生命。

因此,对于高危复发风险的HR+的早期乳腺癌人群,探索辅助内分泌治疗的强化治疗的新策略势在必行。

2 CDK4/6+抑制剂在晚期HR+乳腺癌的治疗中光芒璀璨

也许CDK4/6抑制剂的横空出世会给这部分患者带来福音。CDK4/6抑制剂自问世起便异常吸睛,PALOMA系列、MONALESSA系列和MONARCH系列的多个研究都让人们看到CDK4/6抑制剂在晚期HR+乳腺癌中媲美化疗的疗效。

在HR+阳性晚期乳腺癌的晚期一线内分泌治疗中,PALOMA2、和MONRACH3等研究一致发现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能够明显延长患者的无进展生存期(Progression free survival,PFS)[8,9],同时毒副作用以中性粒细胞下降为主,但其造成的发热性的粒细胞减少的发生率却较低,药物安全可靠。

而在经内分泌治疗进展的晚期HR+乳腺癌,PALOMA3、MONELESSA3和MONARCH2等研究也发现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能够逆转内分泌治疗的耐药,延长患者的PFS和提高患者的客观缓解率(Objective response rate,ORR)[10-12];欣喜的是,CDK4/6抑制剂的联合治疗给患者带来的PFS改变最终也转化成了OS的获益[13, 14]。

正是CDK4/6抑制剂这种高效低毒的特点,使患者能够在晚期乳腺癌的治疗中细水长流,也奠定了其在晚期HR+乳腺癌中的标准一线治疗地位。

在用药时机方面,CDK4/6抑制剂似乎用在病情较早的线程疗效更好。MONARCH2研究和真实世界研究数据发现,与2线及2线以后用药相比,CDK4/6抑制剂一线用药患者的疾病缓解率和疾病控制时间明显提高。

虽然我们目前还不能揭示其中复杂的生物学机制,但是这似乎也在提示我们一个问题:对于高危复发风险的HR+早期乳腺癌,在辅助内分泌治疗阶段使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也许是一个很好的治疗方向。

3 理想照进现实:辅助内分泌治疗CDK4/6抑制剂+时代悄然来临

正是由于有了前面的研究背景,学者们开始评估CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在辅助治疗中的价值。在2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,英国皇家马斯登医院的Stephen RD Johnston教授带来了MonarchE研究的数据。

这项研究聚焦高复发风险的HR+的早期乳腺癌,入组了5637例患者,包括绝经前和绝经后的患者,分别接受Abemaciclib(150mg,一天2次,口服,连续使用2年)联合标准内分泌治疗(5-10年)对比标准内分泌治疗的患者(5-10年)。

该研究以无浸润性疾病生存期为主要研究终点(invasive breast cancer free survival,IDFS),以无远处复发生存(Distant relapse free survival,DRFS)、总生存(Overall survival,OS)和安全性作为次要研究终点。

至该研究的随访分析结果汇报时,研究已经中位随访15.5个月,入组患者中43.5%为绝经前的患者,56.5%为绝经后的患者,95%的患者接受了患者(总体人群的37%接受了新辅助化疗);60%左右的患者为4个及4个以上淋巴结转移的患者,1-3个淋巴结阳性患者合并其他高危因素的患者占40%左右。

约12.5%的患者已经完成了2年的CDK4/6抑制剂Abemaciclib的治疗,IDFS的生存曲线逐渐分开,2年IDFS明显获益,HR(95%CI)=0.747(0.598-0.932),p=0.0096,意味着与单纯内分泌治疗相比,CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合内分泌治疗人群浸润性疾病复发风险降低25.3%;

在DRFS上,CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合较单纯内分泌治疗是高危复发风险人群的2年DRFS获益达到28.3%,差异仍然较为显著,HR(95%CI)=0.717(0.559-0.920),p=0.0085;

在远处转移靶器官方面,研究发现CDK4/6抑制剂的加入使骨和肝脏的转移事件数明显降低(骨:32例vs 81例,肝脏:29例 vs 42例),提示CDK4/6抑制剂在预防骨和肝脏等器官的转移疗效更为确切。

在研究的药物毒副作用方面,似乎与之前的研究类似[9,11]。CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合内分泌治疗组最常见的毒副作用为腹泻,但其G3以上的腹泻不足5%;

细胞减少的患者约为45%,但其造成的发热性的粒细胞减少的患者比例仅仅0.3%;在单纯内分泌治疗组,最常见的副作用为肌肉骨关节的疼痛和潮热(分别为31%和21%),但相对安全可控。有趣的是CDK4/6抑制剂的加入使患者肌肉骨关节疼痛和潮热的发生率明显下降(分别为20% 和14%)。

在其他值得关注的毒副作用方面,CDK4/6联合组静脉栓塞性疾病(2.3% vs 0.5%,其中肺栓塞0.9% vs 0.1%)和间质性肺病的发生率稍增多(2.7% vs 1.2%)。

总体来说,在CDK4/6抑制剂组中,16.6%的患者因为毒副作用中断了CDK4/6的治疗,而单纯内分泌治疗组仅仅0.6%的患者中断了相应的治疗。

展望

无疑,MonarchE研究的中期结果给HR+的高复发风险乳腺癌患者带来了一道曙光,也预示着HR+乳腺癌患者辅助内分泌治疗CDK4/6+时代的来临。当然,我们期待有更多随访时间更长的数据进一步巩固CDK4/6抑制剂在高复发风险HR+乳腺癌辅助内分泌治疗中的地位。

有意思的是,同在2020年ESMO大会报道的PALLAS研究结果为阴性:另一种CDK4/6抑制剂palbociclib联合内分泌治疗并未明显提高患者的IDFS,两项研究矛盾的结果令人颇感意外。

但仔细分析,可能PALLAS研究中入组的相对复发风险较低的IIa期患者较多,同时MonarchE研究设计并未要求必须采用影像学评估的方式会掩盖一些无症状的全身亚临床转移灶,而且Abemaciclib联合内分泌治疗能够降低芳香化酶抑制剂带来的骨关节疼痛和潮热发生率使患者治疗依从性提高等都会引起两个研究结果的差异。

因此,进一步地深入研究分析临床获益的高复发风险人群,寻找可靠的生物靶标对患者选择CDK4/6抑制剂联合内分泌的强化治疗就显得尤为重要。此外,在此之前,我们也不要忘记偏高的CDK4/6抑制剂辅助治疗的毒副作用,毕竟16.6%的患者因为毒副作用造成的停药也会一定程度上限制药物的治疗选择。

相信未来随着医学科技的发展和医保的逐步覆盖,会进一步推动CDK4/6抑制剂在辅助内分泌治疗中使用的浪潮,为高危复发风险的早期HR+乳腺癌患者保驾护航。

专家简介

徐亮教授

副主任医师 博士 硕士研究生导师

南昌市第三医院 江西乳腺专科医院

硕士毕业于天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤学专业,博士毕业于上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤学专业

主持国家自然科学基金1项,江西省自然科学基金1项,发表学术论文22篇,其中SCI论文12篇。《Cancer letters》《International Journal of Oncology》《中国肿瘤临床》审稿人

南昌市医学会肿瘤学分会副主任委员

中国抗癌协会青年理事

中美华人肿瘤医师协会(SACA) 委员秘书

2018年CSCO乳腺癌临床思维演讲赛全国总冠军

参考文献:

1.Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020, 70(1):7-30.

2.Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, Peto R, Pritchard KI, Bergh J, Dowsett M et al: 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. The New England journal of medicine 2017, 377(19):1836-1846.

3. Rea DG, Bowden SJ, Handley K et al. Overall and subgroup findings of the aTTom trial: a randomised comparison of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years compared to stopping after 5 years in 6953 women with ER positive or ER untested early breast cancer. Eur J Cancer 2013;49: S402.

4.Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, Abraham M, Medeiros Alencar VH, Badran A, Bonfill X et al: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013, 381(9869):805-816.

5. DATA:Tjian-Heijnen VC, Van Hellemond IE, Peer PG, et al. First results from the multicenter phase III DATA study comparing 3 versus 6 years of anastrozole after 2–3 years of tamoxifen in postmenopausal women with hormone receptor positive early breast cancer. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract S1–03.

6.Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, Smith RE, Ganz PA, Land SR, Eisen A, Fehrenbacher L, Farrar WB, Atkins JN et al: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008, 26(12):1965-1971.

7.Cuzick J, Sestak I, Baum M, Buzdar A, Howell A, Dowsett M, Forbes JF: Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. The Lancet Oncology 2010, 11(12):1135-1141.

8.Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Ejlertsen B, Mauriac L, Forbes JF, Smith I, Láng I, Wardley A et al: Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up. The Lancet Oncology 2011, 12(12):1101-1108.

9.Regan MM, Francis PA, Pagani O, Fleming GF, Walley BA, Viale G, Colleoni M, Láng I, Gómez HL, Tondini C et al: Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016, 34(19):2221-2231.

10.Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S et al: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine 2016, 375(20):1925-1936.

11.Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, Park IH, Trédan O, Chen SC, Manso L et al: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2017, 35(32):3638-3646.

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