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梁军教授:重组人血管内皮抑制素疗效确切,“破解”恶性浆膜腔积液治疗难题

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梁军教授:重组人血管内皮抑制素疗效确切,“破解”恶性浆膜腔积液治疗难题

重组人血管内皮抑制素如何用于恶性浆膜腔积液治疗?专家指导意见来了!

专家简介

梁军教授:重组人血管内皮抑制素疗效确切,“破解”恶性浆膜腔积液治疗难题

梁军教授

北京大学国际医院机构主任兼I期研究室PI

教授、博士生导师

北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长

国家食品药品监督管理局新药评审专家

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

CSCO肝癌专家委员会候任主任委员

国家卫健委、人民网评选为第三届中国名医

恶性浆膜腔积液是指多种恶性肿瘤累及胸腔、腹腔和心包腔及其浆膜所引起的积液[1],也是晚期恶性肿瘤的常见并发症,对患者的抗肿瘤治疗、生活质量和生存时间有较大影响;

其中,30%~40%的病例顽固难治,临床上缺乏标准的治疗药物和方案,预后较差[2]。尤其是胸腔积液,往往由于积液量较多且发展迅速,影响心肺功能,并发肺不张和反复感染。针对恶性浆膜腔积液的治疗现状,“医学界”有幸邀请到北京大学国际医院梁军教授为我们分享和解读相关进展。

恶性浆膜腔积液患者预后差,依然是临床难题

梁军教授指出,“恶性胸腔积液在恶性肿瘤的临床诊疗中比较常见,积液的产生往往提示原发肿瘤已侵犯体腔和浆膜,发生局部转移或全身扩散,部分治疗困难,预后较差。如果未得到有效的治疗,患者生存期较短,同时生活质量大受影响。”

既往,限钠利尿、局部穿刺抽液或引流以及腔内给药是治疗恶性胸腹腔积液的主要手段。但是,仅仅应用利尿剂和局部穿刺引流仅可缓解患者的症状,无法从根本上减少或消除积液的形成,且多次穿刺和大量放液常可能会诱发局部感染、疼痛、浆膜增厚以及包裹积液等并发症[3],导致患者出现低白蛋白血症、消瘦、衰弱。

目前,难治性恶性浆膜腔积液的疗效仍然较差,缺乏公认的标准方案。因此,恶性浆膜腔积液依然是挑战性的临床难题,急需探索更有效的治疗手段。

重组人血管内皮抑制素发挥多靶点抗血管生成作用,抑制积液形成

梁教授介绍到,血管内皮抑制素是迄今发现的活性最强的内源性血管生成抑制因子。随着重组人血管内皮抑制素(商品名:恩度)在临床广泛应用及相关研究开展,其在恶性浆膜腔积液的治疗效果得到证实,相关机制也逐渐清晰。

有研究表明究[4,5],肿瘤浸润或转移至胸、腹膜后,血管内皮生长因子(VEGF)水平升高、肿瘤新生血管生成以及血管通透性增加是浆膜腔内积液形成的重要机制之一。

而血管内皮抑制素能够特异性抑制血管内皮细胞迁移,诱导细胞凋亡,并可调节肿瘤细胞表面的VEGF表达及其活性,发挥多靶点抗血管生成的作用[5]。重组人血管内皮抑制素作为泛靶点抗血管生成药物能够全方位发挥抗血管生成的作用,重塑肿瘤异常的脉管系统、降低血管通透性[6],减少积液的产生。

此外,重组人血管内皮抑制素不仅可以阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,还可以下调VEGF及受体的表达,同时还能阻断VEGF-C介导的信号通路抑制淋巴管生成,

所以,重组人血管内皮抑制素对VEGF家族有着广泛的抑制和调节功能,表现出卓越的抗血管以及抗淋巴管生成作用,从而可以重塑肿瘤的脉管结构使之趋于正常,减少渗漏和浆膜腔积液的产生[6-10]。

循证充分,重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液有效、安全

近年来,多项相关研究显示重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液取得了较好的效果。梁军教授指出,临床试验结合临床实践验证了重组人血管内皮抑制素在恶性浆膜腔积液治疗中的应用价值,为临床用药增添了信心。

秦叔逵等[1]报道了腔内应用重组人血管内皮抑制素和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究的结果。全国14家大型综合医院共同参加研究,共入组了324例恶性胸腔、腹腔积液患者,1:1:1随机分为重组人血管内皮抑制素单药组、顺铂单药组和重组人血管内皮抑制素联合顺铂组。

重组人血管内皮抑制素单药组腔内注射重组人血管内皮抑制素,45 mg/次(胸腔)或 60 mg/次(腹腔);顺铂单药组腔内注射顺铂,40 mg/次;重组人血管内皮抑制素联合顺铂组为上述2种方案联合应用,剂量相同。分别在穿刺或充分引流后第1天、4天和 7天给药,连用3次为1个周期。

研究结果显示,重组人血管内皮抑制素单药的客观缓解率(ORR)与顺铂单药相当(48.51% vs. 46.39%,P>0.05),两药联合较单药显著改善ORR(63%,P=0.0189);

亚组分析显示,重组人血管内皮抑制素对于血性积液更为有效,即重组人血管内皮抑制素单药的ORR显著优于顺铂单药(重组人血管内皮抑制素组71.05%、联合组80.00%、顺铂组45.16%,P=0.0090)。

表1:3组的ORR比较[例(%)]

梁军教授:重组人血管内皮抑制素疗效确切,“破解”恶性浆膜腔积液治疗难题

BiaoXue等[11]曾报告一项荟萃分析,共纳入13项重组人血管内皮抑制素联合化疗对比单纯化疗治疗恶性胸腔积液的临床研究。结果发现:与化疗组相比,重组人血管内皮抑制素联合化疗可以显著改善ORR、疾病控制率和生活质量;

同时,重组人血管内皮抑制素联合化疗对不良反应发生率无显著影响。该荟萃分析的结果表明重组人血管内皮抑制素联合化疗对恶性胸腔积液的治疗效果优于单用化疗。

梁教授告诉“医学界”,基于丰富的循证证据和确切的疗效,2019版《晚期非小细胞肺癌(NSCLC)抗血管生成药物治疗中国专家共识》已推荐伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者,可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素[12]。

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图1:重组人血管内皮抑制素获权威共识推荐

最新共识

指导重组人血管内皮抑制素临床合理应用

为了更好地指导临床上合理应用重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液,近期发布的《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》对重组人血管内皮抑制素用于恶性浆膜腔积液的治疗方案、安全性管理等都进行了介绍,可以说是为临床实践带来详实的指导[13]。

恶性胸、腹腔积液的治疗方案:

(1)重组人血管内皮抑制素单药治疗:对于不能耐受化疗的患者,推荐采用重组人血管内皮抑制素单药治疗。常规推荐剂量为45mg/次(恶性胸腔积液)或60mg/次(恶性腹腔积液)。

(2)重组人血管内皮抑制素联合化疗:对于可以耐受化疗的患者,常规推荐重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗。重组人血管内皮抑制素常规推荐剂量为45mg/次(恶性胸腔积液)或60mg/次(恶性腹腔积液),顺铂的推荐剂量为40mg/次。

恶性心包积液的治疗方案:

(1)重组人血管内皮抑制素单药治疗:对于血性的心包积液和不能耐受化疗药物的患者,推荐重组人血管内皮抑制素单药治疗(常规推荐剂量为30mg/次)。心包腔内灌注重组人血管内皮抑制素,每周给药1~2次,共给药3次。

(2)重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗:对于非血性的心包积液和可以耐受化疗的患者,常规推荐重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗。重组人血管内皮抑制素常规推荐剂量为30mg/次,顺铂推荐剂量为20~40mg/次。

梁教授特别强调:需要叮嘱患者每次给药后多次变更体位,使药液在胸、腹腔内或心包腔内均匀分布。对于积液中等量及以下的初治患者,可根据前2次给药后的疗效,决定是否需要第3次给药。对于血性的恶性胸、腹腔积液,因为重组人血管内皮抑制素的疗效突出,可在一线治疗时选用重组人血管内皮抑制素单药。

重组人血管内皮抑制素腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液能够显著抑制积液的生成,减轻有关临床症状,改善患者生活质量,有助于延长生存时间,且安全性和耐受性良好,在临床肿瘤学界已经获得广泛认可。

为了获得更好的疗效,重组人血管内皮抑制素用于恶性浆膜腔积液的最佳剂量、最佳的联合方案和用药时间等,有待于未来进一步的研究,为患者带来更多获益。

参考资料:

[1] 秦叔逵,杨柳青,梁军,等.腔内应用重组人血管内皮抑制素和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国 多中心Ⅲ期临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2017,22(3):193-202.

[2] 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会.重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志2020年9月第25卷,第9期.

[3] 晁娇娇,秦叔逵. 重组人血管内皮抑制素腔内注射治疗恶性腹腔积液的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2019,24(9):856-861.

[4] Bradshaw M,Mansfield A,Peikert T.The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis,diagnosis and treatment of malignant pleural effusion[J]. Curr Oncol Rep,2013,15 (3) : 207-216.

[5] Zhan N,Dong WG,Wang J.The clinical significance of vascular endothelial growth factor in malignant ascites[J]. Tumor Biol, 2016, 37( 3) : 3719-3725.

[6] Limaverde-Sousa G,Sternberg C,Ferreira CG. Antiangiogenesis beyond VEGF inhibition: a journey from antiangiogenic singletarget to broad-spectrum agents[J].Cancer Treat Rev,2014,40 ( 4) : 548-557.

[7] Gabriel Limaverde-Sousa , Cinthya Sternberg, Carlos Gil Ferreira ,et al. Antiangiogenesis beyond VEGF inhibition: a journey from antiangiogenic single-target to [11] broad-spectrum agents[J]. Cancer Treat Rev . 2014 May;40(4):548-57.

[8] BBRC, 2007,361(1):79-84.

[9] X Dong, X Zhao, T Xiao, et al. Endostar, a recombined humanized endostatin, inhibits lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of Lewis lung carcinoma xenograft in mice[J].Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.

[10] Yitao Jia, Min Liu, Wangang Huang,et al. Recombinant human endostatin endostar inhibits tumor growth and metastasis in a mouse xenograft model of colon cancer[J].Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23.

[11] Rong Biaoxue , Cai Xiguang , Liu Hua,et al. Thoracic perfusion of recombinant human endostatin (Endostar) combined with chemotherapeutic agents versus chemotherapeutic agents alone for treating malignant pleural effusions: a systematic evaluation and meta-analysis[J]. BMC Cancer . 2016 Nov 14;16(1):888.

[12] 中国临床肿瘤学会(CSCO,Chinese Society of Clinical Oncology. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)[J]. 中国肺癌杂志.2019,22(7):401-412.

[13] 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志.2020.25(9):849-856.

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