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COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

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来源:医者柳叶刀

背景

癌症患者据称的COVID-19结果很差。然而,癌症是一个异质的疾病组,包括肿瘤亚型的光谱。本研究的目的是根据英国癌症患者的肿瘤亚型和患者人口统计学调查COVID-19风险。

方法

我们比较了2020年3月18日至5月8日英国冠状病毒癌症监测项目(UKCCMP)中注册的成年癌症患者,以及来自英国国家统计局(2017年数据)的平行非COVID-19英国癌症控制人群。研究的主要结果是原发性肿瘤亚型、年龄和性别以及严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)流行率和入院期间的病病死亡率的影响。我们使用单变量和多变量模型分析了肿瘤亚型和患者人口统计学(年龄和性别)对COVID-19患病率和死亡率的影响。


发现

319 (30·6%)在1044名患者中,UKCCMP组死亡,295例(92~5%)其中有死因记录为COVID-19。SARS-CoV-2感染后癌症患者的全因病-死亡率与年龄的增长有显著关系,80岁及以上患者的病真病真病-死亡率从40~49岁患者0~10上升到0~48。与实体器官肿瘤患者相比,血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)患者的COVID-19轨迹更为严重(奇数比[OR]1+57,95% CI 1+15×15+15;p<0+0043)。与英国CCMP的其余人群相比,白血病患者的病症死亡率显著增加(2~25,1~13×4×57;p=0~023)。在年龄和性别修正后,最近化疗的血症恶性肿瘤患者在COVID-19相关住院期间死亡风险增加(OR 2×09,95% CI 1+09+4+08;p=0=028)。


解释

不同肿瘤类型的癌症患者对SARS-CoV-2感染和COVID-19表型的易感性不同。考虑到年龄、性别和肿瘤亚型,我们为癌症患者生成了个性化风险表。我们的结果可能有助于帮助医生进行知情的风险-收益讨论,解释COVID-19风险,并实现以证据为基础的国家社会隔离政策。

介绍

感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)的个人的病过程是表型不同的。许多人只有轻微的症状,从抗体数据中越来越明显地发现,其他人没有任何症状,但仍然积极携带和传播病毒。然而,一些个体表现出严重的症状,可以有一个极端的表型,与呼吸衰竭的发展,细胞因子释放综合征,和多器官衰竭。已确定COVID-19患者的子组,这些患者的发病率和死亡率似乎较高,包括老年患者、男性(与女性相比)和合并症患者,如高血压、慢性肺病、糖尿病和癌症。


自 COVID-19 于 2020 年初开始在全球传播以来,癌症患者被确定为人群中特别易感的亚群。据报道,癌症患者感染SARS-CoV-2和更严重的疾病病例的风险增加,其中很大一部分人需要高水平重症监护,患病速度较快,死亡风险增加。


然而,癌症包括许多不同的疾病,具有各种原发性肿瘤亚型和阶段,影响所有年龄段的异质患者群体,其预测和结果大相径庭。因此,将所有癌症患者标记为易受COVID-19影响可能既不合理也不信息。


背景研究


本研究前的证据

我们搜索了PubMed,寻找2019年12月1日至2020年7月1日之间发表的有关严重急性呼吸冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染易感性和COVID-19在癌症患者中的临床过程的研究,使用搜索词"COVID-19","SARS-CoV-2"和"癌症"。检索不限于英文出版物。几项研究描述了患者人口统计学,特别是年龄和性别之间的关系,以及COVID-19发病率和死亡率的增加。两项癌症研究发现化疗对死亡率没有显著影响(李和同事,2020年;库德勒及其同事,2020年),另一项研究也注意到了这一点(Vaugnat及其同事,2020年)。然而,一项规模较小的研究发现,近期化疗的死亡率风险较小(杨和同事,2020年)。癌症亚型的影响仍有待阐明。Dai和他的同事(2020年)发现,与患有其他类型的癌症的患者相比,血液学或肺恶性肿瘤患者的疾病过程较差。杨及其同事(2020年)和肺癌风险升高(Garassino及其同事,2020年),但另一项研究未发现癌症亚型死亡率上升(Kuderer及其同事,2020年)。

本研究的附加值

这项英国冠状病毒癌症监测项目(UKCCMP)是一个国家监测项目,用于开发COVID-19的癌症患者。我们比较了在 UKCCMP 注册的癌症患者和没有 COVID-19 的英国癌症控制人群的平行英国癌症控制群体,并分析了肿瘤特征(原发亚型和阶段)和患者人口统计学(年龄和性别)对 COVID-19 疾病风险和轨迹的影响。肿瘤特征(原发亚型和阶段)和患者人口统计学影响病毒易感性和COVID-19疾病表型。我们发现在血液癌(白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)患者中,SARS-CoV-2 易感性增加。血液癌患者有更严重的COVID-19疾病轨迹,需要更密集的临床支持,最近化疗使用带来的额外风险。正如在一般人口中观察到的,年龄和性别是SARS-CoV-2感染的主要危险因素,大多数癌症患者的COVID-19疾病的严重程度。


所有现有证据的影响

我们的数据表明,不同肿瘤类型的癌症患者具有可变的SARS-CoV-2易感性和COVID-19疾病表型,在血液癌患者中SARS-CoV-2易感性显著增加。我们为癌症患者生成了个性化风险表,包括年龄、性别和肿瘤亚型。这些表格对于医生进行更知情的风险-收益讨论以解释COVID-19癌症患者的风险将非常有用。

由于向临床上易受COVID-19影响的人提供一般性建议,癌症患者(任何年龄、性别、肿瘤亚型和阶段)被贴上COVID-19的高风险标签,这导致所有癌症类型的管理在几个月内发生全面变化,包括缩短放射治疗、从静脉注射疗法转向口服化疗方案,并修改免疫疗法的使用。

这些变化是在严重流行病情况下,在几乎没有证据支持的情况下煽动的,也许是合理的。由于证据不足,人们很少试图界定给定癌症患者的个体风险,因为他们的主要肿瘤亚型、年龄和性别。

来自英国冠状病毒癌症监测项目(UKCCMP)

据我们所知,我们报告患者人口统计学和肿瘤亚型之间的复杂相互作用的第一次分析,以更准确地估计癌症患者感染SARS-CoV-2和COVID-19的风险。我们旨在描述进入 UKCCMP 注册的癌症患者 COVID-19 的临床结果,并将原发性癌症亚型患病率和病例死亡率与英国国家统计局癌症发病率数据进行比较。

方法

学习设计和参与者

英国COVID-19癌症患者的 UKCCMP 数据库被设计为 COVID-19 大流行的公共卫生监测登记册和一项前瞻性的观察队列研究。

该数据库的设立是按照英国卫生和社会护理研究政策框架、英国国家研究伦理服务局和英国研究伦理委员会治理安排,支持快速临床决策。在与卫生研究局协商后确认,没有具体要求道德批准。

此队列研究涉及收集临床和结果数据,如常规建议为良好的临床实践。61个参与中心每一个都必须获得当地批准,并遵循当地信息治理进程。列入本研究报告不需要书面知情同意。登记入学资格标准如下:成年病人(18≥);活性癌症;在 2020 年 3 月 18 日至 5 月 8 日之间向 UKCCMP 网络提交;和从鼻子或喉咙拭子的阳性SARS-CoV-2RT-PCR测试。活动性癌症患者是指转移性癌症患者或在任何环境中接受抗癌治疗的患者(治疗、激进、辅助或新辅助剂)患者,或在过去 12 个月内通过手术、全身抗癌治疗或放射治疗接受治疗的患者。皮肤癌患者没有包括在这些分析中,因为大多数患者不是在肿瘤环境中管理,因此它们作为比较组没有代表性。所有接受二级护理的病人都接受检查,以发现可能住院,并且不是主动监测方案的一部分。COVID-19癌症患者的管理由患者的临床团队指导,无需从 UKCCMP 提供投入,并且基于本研究时的当地政策和英国标准临床实践。关于重症监护病房入院和通气的决定由英国国家健康服务国家健康与护理卓越研究所COVID-19快速指南指导。

这项研究是根据TROBE声明完成的。

数据收集和分析

数据收集按前面所述执行。

患者肿瘤阶段和人口统计学的病例报告由COVID-19紧急响应报告个人(ERRI)领导,使用来自临床记录或直接评估的数据。ERRI 是接受过培训或接受培训的肿瘤学家。在少数中心,数据输入由数据管理员完成,但由电子数据管理员直接监督。肿瘤类型按国际疾病分类第10修订(ICD-10)编码分类。肿瘤亚型和人口统计学分析使用最新发布的癌症注册统计,英国,2017年,这是英国最新的癌症注册数据库,涉及2017年1月1日至12月31日的患者登记。由于连续的累积注册,英国的癌症注册可能需要很多年才能达到国家验证的质量控制措施,以使分析的稳健性。

结果

兴趣的主要结果是原发性肿瘤亚型、年龄和性别与SARS-CoV-2感染的可能性和全因住院病例死亡率(在COVID-19发作期间)之间的关联。所有原因住院病例死亡包括COVID-19的直接死亡和任何其他原因(如癌症进展或治疗毒性)的死亡。

统计分析和数据可视化

我们比较了在 UKCCMP 注册的成人癌症患者和并行的非 COVID-19 英国癌症控制人群队列(英国国家统计局 [ONS] 癌症控制数据集,从 2017 开始),使用单变量费舍尔的精确测试和多变量逻辑回归调查肿瘤亚型和患者人口统计(年龄和性别)对 COVID-19 患病率和死亡率的影响。

分析没有事先计算功率,因为由于缺乏关于该流行病的影响大小和相互作用以及其性质和迅速演变的信息,不可能进行这种分析。缺少分析所需的数据点的患者将被排除在外。我们使用双面 Fisher 的精确测试来比较不同类别的分类数据。我们使用多变量逻辑回归。

估计肿瘤亚型和近期化疗的赔率比[ORs] 和 95% 的 CIs,调整潜在混淆患者年龄和性别后。作为参考组,将每个原发性肿瘤亚型的机率与消化器官(非结肠直肠)的癌症进行比较。p 值阈值 0=05 用于指示显著差异。使用 R(版本 3.6.3)进行了分析。

资金来源的作用

研究资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告编写方面没有作用。LYWL、J-BC、TS、RA、VB、NAC、HMC、SH、CPM、CP、AS-O、CDT 和 CV 有权访问原始数据。LYWL、J-BC、TS、GM 和 RK 对提交出版的决定负有最终责任。

结果

从2020年3月18日,1044例活动性癌症患者和有记录的SARS-CoV-2感染或COVID-19病患者在联合王国CCMP数据库中登记,结果于2020年5月8日审查。87名患者被排除在分析之外,因为他们有未指明的肿瘤位点或皮肤恶性肿瘤。595 (56·9%)1044名患者为男性,中位年龄为70岁(IQR 60~77;表 1.患者从COVID-19诊断到出院或死亡。中位随从为6天(IQR 2~11)。

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

表1 与ONS 癌症控制人群相比,UKCCMP COVID-19 组的人口统计学和肿瘤亚型表示数据为 n (%)或中位数(IQR)。进行了统一分析。p 值由费舍尔的精确测试确定, 未经年龄和性别调整。NA=不可用。国家统计局。国家统计局。UKCCMP+英国冠状病毒癌症监测项目。

* ONS 数据集中没有可用的单个年龄。

我们比较了来自 UKCCMP 注册处的 COVID-19 癌症患者的人口统计学和癌症亚型与 ONS 癌症普查中代表的患者群体,该普查被用作对照组。我们发现,COVID-19癌症患者更有可能是男性(1044名英国CCMP患者为595[56+9],282 878名 ONS患者为145 034[51+3%);或 1×26, 95% CI 1×12×1×43;p=0=0002) 与 ONS 控制人群相比,但感染 COVID-19 的癌症患者的年龄分布在两组之间没有差异(附录p 2)。

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

我们发现,与 ONS 控制人群相比,一些肿瘤亚型在 UKCCMP 患者群体中所代表比例过多。血液恶性肿瘤患者似乎显著增加了COVID-19感染的风险,包括白血病患者(OR 2~82, 95% CI 2+21+3=55;p<0=0001),骨髓瘤(2+03,1=42+2=83;p=0=0001),和淋巴瘤(1+63,1=28=2=06;p<0001;表 1.相比之下,肺癌和前列腺癌患者在英国人口中所占比例相对较低,而对照的 ONS 人群(表1)。

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

319 (30·6%)在1044名患者中,UKCCMP组死亡,295例(92~5%)其中有死因记录为COVID-19。COVID-19感染后癌症患者的全因病病死亡率与年龄增加有显著关联(图1;附录第2~3页)。此外,癌症患者一旦感染了COVID-19,其全因病-死亡率与性有显著关联(595名男性患者为212[35+6%);445名女性患者为105[23+6%); 或 1×92, 95% CI 1×51×2×45;p<0=0001)。

图1在英国冠状病毒癌症监测项目队列中与COVID-19一起呈现后,癌症患者的年龄和所有原因的病真死亡率

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

我们将 UKCCMP 中每个原发肿瘤亚型的机用死亡率与一个参考组(ICD-10 代码 C15+C17、C22+C26)进行比较,该组具有中值死亡率。在单变量分析中,我们观察到前列腺癌患者(OR 2+14,95% CI 1+17+3+96;p=0=0=014)和白血病(2+03,1+04+3+97)的COVID-19死亡风险显著提高; p=0=038),乳腺癌患者(0+53,0+28+1+00;p=0=049)和女性生殖器癌(0+36,0+13=0=87;p=0=031)的COVID-19死亡风险显著降低;表2;图2;附录 p 3.

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

我们为临床相关的混淆者年龄和性别做了多变量校正。在这项多变量分析中,与英国其他CCMP组相比,白血病患者的病症死亡率仍然显著增加(OR 2+25,95%CI 1+13+4=57;p=0=023;表2,附录p4)。

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

经过多变量校正后,前列腺癌不再与病患死亡率增加有关,乳腺癌和女性生殖器癌不再与降低病患死亡率相关,突出了患者年龄和性别对病患死亡率的影响。在多变量分析中,我们发现肺癌患者的COVID-19的病患率没有增加,而英国肺病患者中其他人群(表2)。

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

表2按肿瘤亚型(ICD-10代码)按COVID-19之后的所有病因死亡,年龄和性别矫正之前和之后


或=赔率比率。ICD-10=国际疾病分类,第10修订本。或计算与消化器官(非结肠直肠;ICD-10 代码 C15+C17,C22+C26) 作为参考。做了多变量的修正,纠正了患者的年龄和性别。

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

我们对227名被诊断为COVID-19的血肿瘤患者进行了具体的详细分析。与英国癌症组(817例非血液癌患者)的其他患者相比,我们发现这些患者出现类似症状(附录第5页)。在对年龄和性别的潜在混淆变量进行调整后,血液恶性肿瘤患者需要高流量氧气的可能性显著增加(OR 1+82,95% CI 1+11+2=94;p=0=015),非侵入性通气(2~10, 1×14×3×76;p=0+014),重症监护病房入院通风(2×73,1+43+5+11;p=0=0019),且有严重或危重疾病课程(1+57,1=15+2+15;p=0+0043;附录 p 5.108 (47·6%)在COVID-19报告后4周内接受化疗的227名血液恶性肿瘤患者中,有241人(29~5%)接受了化疗。817名非血液恶性肿瘤患者(附录第5页)。在单变量分析中,与最近没有化疗的患者相比,最近对血液癌患者使用化疗与死亡风险增加没有关联(数据未显示)。然而,在年龄和性别修正后,最近化疗的血症恶性肿瘤患者在COVID-19相关住院期间死亡风险增加(OR 2+09,95% CI 1+09+4+08;p=0+028)。

COVID-19 癌症患者的患病率和死亡率以及原发性肿瘤亚型和患者人口统计学的影响:前瞻性队列研究

讨论


结果表明,不同肿瘤类型的癌症患者对SARS-CoV-2和COVID-19疾病表型的易感性不同,血液癌患者的SARS-CoV-2医院报告显著增加。我们为癌症患者生成了个性化风险表,显示年龄、性别和肿瘤亚型的影响。


在确定COVID-19是患者的直接死因时,或死亡是否由即将结束癌症护理的患者的末期事件引起,存在变化和挑战。我们分析了COVID-19和癌症患者的所有病因-死亡率,这是本研究的强项,此外,与一般癌症人群对照组进行比较。

血液学恶性肿瘤患者(白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)的代表性高,这或许暗示了先验性增加对病毒感染的易感性。患有外诺德自然杀手/T细胞淋巴瘤(ICD-10代码C86)、Waldenström巨球菌(C88)和未指明的淋巴体、血吸虫及相关组织(C96)肿瘤的患者代表人数严重。原因尚不清楚,因为涉及的患者数量少,并且有随机效应。


我们比较病例死亡率与中位参照组(消化器官[非结肠直肠]C15+C17,C22+C26),以避免夸大 OR,并采用最保守的方法。与非血液恶性肿瘤患者相比,血液恶性肿瘤患者患更严重COVID-19临床表型的风险更大,需要更密集的支持性干预,并且面临更高的死亡风险。在多变量分析中,白血病患者在考虑到年龄和性别后,与COVID-19相关的死亡风险显著增加。无可否认,在解释我们的发现方面存在挑战,因为这项研究依赖于ICD-10癌症亚型代码,白血病包含一组异质病症。然而,血液恶性肿瘤患者的病症死亡率增加,与英国一篇预印文章中观察到的相似,和几个中国同伙。然而,这一发现与美国队列研究的结果形成鲜明对比,这并不表明血液恶性肿瘤患者的COVID-19死亡率增加。


以固体器官肿瘤为主的大COVID-19癌症组没有显示近期化疗的显著超标死亡率风险。


在这项研究中,我们在多变量分析中发现,最近(4周内)或当前血液恶性肿瘤患者的化疗似乎增加了风险,这与其他队列的发现类似。


这些意见可能有几个原因。在白血病患者身上观察到的免疫中断和使用强烈的骨髓抑制治疗方案可能导致多种风险,从最初的SARS-CoV-2感染的可能性,其在宿主中站稳脚跟的能力,以及下游疾病过程和严重后果的可能性,如细胞因子风暴和多器官衰竭。因此,进一步验证这些发现和更深入地研究可能的原因是重要的。与中国系列的发现形成鲜明对比以及来自欧洲登记处的数据,我们发现,与 ONS 数据相比,肺癌患者在 UKCCMP 队列中所占人数相对较少。此外,一旦COVID-19在肺癌患者中建立,我们并没有观察到与英国癌症和COVID-19组的剩余人群相比,病患率有所提高,这表明肺癌患者不是特别易感人群。发现差异的原因可能有很多。首先,我们的研究存在方法上的差异;我们比较肺癌和COVID-19患者与没有COVID-19的癌症患者,而不是没有癌症患者。其次,在英国流感大流行的早期阶段,当肺癌患者被指定为临床易感时,他们可能得到了有效的保护。第三,肺癌是中国最常见的癌症,因此在中国COVID-19和癌症患者中,肺癌的发病率会超过。最后,欧洲登记册没有使用对照组,突出了我们人口内对照研究的重要性。


与 ONS 数据相比,前列腺癌患者在 UKCCMP 队列中的代表性相对不足。就COVID-19确立后的死亡风险而言,前列腺癌患者最初似乎病死率有所上升,但多变量分析表明,他们的风险不高于英国CCMP组的其他COVID-19和癌症患者,这再次反映了年龄和性别作为混淆因素的重要性。


女性生殖器官的乳腺癌或恶性肿瘤患者感染或死于COVID-19的风险要低得多。然而,多变量分析表明,这种保护是由于患者是妇女,而不是与这些肿瘤类型相关的固有的较低风险。我们的研究有一些局限性。我们的分析基于向癌症中心寻求帮助的有症状癌症患者。因此,该群体可能并不完全代表所有癌症患者,我们观察到高比例的晚期或转移性疾病患者和持续活跃的肿瘤随从性随从。临终护理路径上或住在疗养院或疗养院的患者不太可能被报告或列入此登记册。使用 ONS 控制癌症患者群体作为我们的比较器也存在潜在的限制。我们报告了活动癌症患者,而 ONS 控制人群是一个控制群体,由所有癌症诊断患者组成,在 2017 年。预测和治疗选择在过去几年中可能发生了变化。因此,当这些数据可用时,分析更多的同时期控制措施将是有益的。其他可能的局限性是,性能状况、患者合并指数或指数以及种族数据最初不是作为研究数据输入表单的一部分收集的,因此无法以多变量模型进行分析。然而,癌症患者的COVID-19患病率总体仍然很低,UKCCMP患者的年龄分布反映了 ONS 数据集中的年龄分布,表明我们的比较人口在大流行的这一阶段尽可能适当。此外,我们观察到癌症患者进入重症监护室的入院率较低,这可能会影响英国癌症患者的COVID-19结果。重症监护入院率低的原因,可能是由于认为癌症患者的密集支持是徒劳的,值得进一步调查。尽管有这些限制,我们的研究在将大量COVID-19癌症人群与准确且地理上合适的癌症人群控制数据集进行比较方面是独一无二的。英国到医院住院的癌症患者COVID-19的发病率和病真死亡率相对较高,尤其是老年患者和血液恶性肿瘤患者,但并非所有癌症患者都受到同等影响。这一重要发现可能使临床医生能够冒险对患者进行分层,并在适当的社会隔离和屏蔽水平上做出明智的决定。UKCCMP与国际财团合作,未来的工作将定义风险在更大的粒度,包括给定肿瘤的不同亚型。

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