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肝癌治疗全攻略:7类新药登场!肝癌患者迎来抗癌“治愈”新时代

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近日,ASCO更新了晚期肝细胞癌的治疗指南,文章发表在顶级医学杂志JCO上。指南纳入了九项Ⅲ期随机对照试验,讨论了晚期HCC患者的多种治疗方案,最终为患者提供了一线、二线和三线治疗的推荐方案。

 

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晚期肝癌患治疗

8种药物,全线开花

 

根据指南的推荐结果,小编整理了指南的一线、二线、三线推荐治疗选择。

 

从下图可以发现,无论是一线治疗,还是二线治疗,都至少有两种以上的治疗方案可以选择,即使是三线治疗,我们的患者也是有多靶点的TKI抑制剂可以选择,可谓是全线开花。

然而,时间如果倒退回2017年以前,我们会发现,晚期肝癌领域曾经有长达10年的时间,只有索拉非尼一款靶向药。而在2007年索拉非尼问世前,晚期肝癌患者则只有化疗一个选择。患者治疗的客观缓解率(ORR)也是长期低于10%,进展缓慢。

 

这样的僵局,一直到2017年,才开始被逐渐打破。随着更多靶向药和免疫药物的陆续问世,晚期肝癌患者终于迎来了百花齐放的春天,使得国内外指南陆续更新。

 

2

一线治疗

“后浪”T+A组合成功晋级

 

晚期肝癌患者的一线治疗在指南中,有3种推荐方案,分别是阿替利珠单抗(T)+贝伐珠单抗(A)索拉非尼仑伐替尼

 

其中,T+A方案是本次指南在一线治疗中的首选推荐,这主要是基于IMbrave150的研究结果。而仑伐替尼凭借出色的有效率和无进展生存期数据,也牢牢占据了一线治疗的推荐地位。

 

那么,针对这3种治疗选择,都有哪些临床数据值得我们关注呢?一起来看一下。

 

IMbrave150研究这是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验,对比了T+A方案和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。最终T+A组取得了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)双终点改善的结果。

中位OS:T+A组暂未达到,索拉非尼组为13.2个月;

中位PFS:T+A组6.8个月,索拉非尼组为4.3个月;

另外T+A组的ORR高达27.3%,DCR为73.6%。

REFLECT研究这是一项多中心的Ⅲ期临床试验,对比了仑伐替尼和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。

中位OS:仑伐替尼组为13.6个月,索拉非尼组为12.3个月,无统计学差异。

REFLECT的亚组分析发现,仑伐替尼组在中国,台湾和香港的中位OS,比索拉非尼组的延长了整整4.8个月。

仑伐替尼对乙肝相关性肝癌治疗效果更好。

SHARP试验这是一项在欧美地区开展的Ⅲ期临床试验,对比了索拉非尼和安慰剂在一线治疗晚期HCC患者的情况。

中位OS:索拉非尼组为10.7个月,安慰剂组为7.9个月,显著延长了患者总生存期。

索拉非尼组ORR为3.3%。

ORIENTAL试验而另一项有关索拉非尼的研究,是在亚太地区开展的。

中位OS:索拉非尼组为6.5个月,安慰剂组为4.2个月。

尽管数据不如欧美数据,但是索拉非尼仍然表现出了显著延长总生存期的效果。

 

基于指南纳入的研究结果来看,在一线治疗中,T+A方案凭借确凿的生存期数据,疗效显著优于索拉非尼。

 

但在真实世界中,患者情况更为复杂,难免会有副作用或者是不适用的情况出现。所以指南也特别强调,患者如果出现食管静脉曲张等副作用,应给予相应管理。

 

如果患者是T+A方案的禁忌人群,还有TKI抑制剂索拉非尼或仑伐替尼,这两种治疗方案可以使用。

 

另外,T+A方案有一定的出血风险,仑伐替尼有高血压风险,而索拉非尼有更多的手足皮肤反应(HFSR)发生率,但它们均有改善疾病进展时间和稳定病情的作用,对OS和PFS有一定的延长效果。

 

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二线治疗:患者人群分层

有望向精准治疗迈进

 

而在二线治疗中,治疗方案也是有很多选择,索拉非尼、仑伐替尼,卡博替尼、瑞戈非尼,雷莫芦单抗,T+A,K或O。随着更多研究结果的出现,治疗方案的排列组合,有望给更能获益的人群找到对的治疗选择。

 

对于一线治疗使用了T+A方案的患者而言,在二线治疗中,指南推荐使用TKI抑制剂作为二线治疗方案,包括索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼和瑞戈非尼。但因为目前缺乏T+A方案耐药后的方案数据,所以指南专家小组,推荐最好选择索拉非尼仑伐替尼,而选择卡博替尼或瑞戈非尼也是合理的。

 

对于一线治疗选择索拉非尼方案的患者而言,二线治疗方案可以选择卡博替尼、瑞戈非尼。对于不能接受索拉非尼或其他治疗方案的患者而言,卡博替尼的治疗选择是合理的。另外,瑞戈非尼和索拉非尼的分子结构相似,因此,适用于肝功能A级的患者使用。如果患者甲胎蛋白≥400 ng/mL,则选择雷莫芦单抗(二线应用患者中,发现有明显生存获益)。或者是一线无法使用T+A方案的患者,可以在此时使用。

 

对于使用TKI不耐受或者是禁忌人群,则可以在二线治疗中选择K药O药。有禁忌症或不能耐受TKIs的患者,可能是能从免疫检查点抑制剂获益的特殊人群。

 

除了ASCO指南,值得一提的是,我国已经批准国产PD-1用于接受过索拉非尼/化疗系统治疗的晚期肝癌患者。详情参考:重磅!中国肝癌免疫治疗新时代—卡瑞利珠单抗肝癌适应症正式获批

 

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三线治疗

晚期肝癌,后继有方

 

其实晚期肝癌取得现在的新进展,只有短短几年的时间,但目前的研究结果已经覆盖到三线治疗了,患者在更后线中仍然有治疗的机会。

 

在一项CELESTIAL临床研究中,有192例患者接受了卡博替尼三线治疗。最终发现,亚组中,安慰剂组和卡博替尼组(HR,0.90;95%CI,0.63至1.29)的中位生存期均为8.6个月,但卡博替尼组(HR,0.58;95%CI,0.41至0.83)显著改善PFS。

 

这提示了卡博替尼是晚期HCC患者三线治疗的合理选择,所以此次指南在三线治疗中,推荐患者使用卡博替尼治疗。

 

综上而言,我们已经看到了晚期肝癌在临床治疗上有了非常大的质的飞跃,2017年以前,在治疗选择上捉襟见肘的局面已然改变。尽管,我们目前临床使用的靶向药物都不是针对肝癌驱动基因的,但相信,我们的研究学者,找到驱动基因,实现肝癌治疗新突破是指日可待的。

 

 


参考文献:

[1]. John D. Gordanet al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline.Journal of Clinical Oncology. Published online November 16, 2020.

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