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回顾经典,展望未来——抗EGFR单抗在局部晚期和复发/转移头颈部鳞癌的历程与探索

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回顾经典,展望未来——抗EGFR单抗在局部晚期和复发/转移头颈部鳞癌的历程与探索

2020年8月15日,在由台湾头颈部肿瘤医学会主办的2020年头颈部肿瘤专家会议上,来自Clinical University Hospital of Barcelona的肿瘤学家Neus Baste Rotllan教授就西妥昔单抗联合治疗局部和复发/转移性头颈部晚期鳞状细胞癌进行了报告。让我们共同回顾其中的精彩内容吧!

回顾经典,展望未来——抗EGFR单抗在局部晚期和复发/转移头颈部鳞癌的历程与探索

1 西妥昔单抗与头颈部鳞癌

头颈部鳞癌(SCCHN)是威胁人类健康的重大疾病之一。对于SCCHN患者,需要慎重考虑、选择合理的治疗策略,包括根治性治疗和姑息性治疗(图1)。

根治性治疗以手术切除为主,对于不能进行手术的患者将会先进行诱导化疗。SCCHN涉及的分子通路中(图2),EGFR、FGFR、CDKN2A和PIK3CA是主要的治疗靶点。

其中,EGFR是TK生长因子受体家族中的一个跨膜糖蛋白,调控细胞的生长和增殖。EGFR在90%的SCCHN患者中高表达,与不良预后相关。

西妥昔单抗是嵌合IgG1单克隆抗体,可与细胞外EGFR结构域结合,阻断TKI依赖性信号传导通路,从而抑制肿瘤的生长、侵袭、转移、DNA修复和血管生成。

此外,它还能诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)。目前,西妥昔单抗是唯一被证实不仅可以有效治疗局部晚期头颈鳞癌患者,同时在复发/转移头颈部鳞癌患者也有效的抗EGFR单抗1

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图1 SCCHN的治疗策略

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图2 SCCHN发生涉及的通路

2 西妥昔单抗联合治疗局部晚期头颈部鳞癌

西妥昔单抗联合放疗

临床前模型研究显示,西妥昔单抗能促进放疗诱导的细胞凋亡,并且能阻断依赖于PI3K/AKT/MAPK和JAK/STAT3下游信号通路的二级修复机制,提示西妥昔单抗和放疗之间有协同作用2

基于此,BONNER研究评估了西妥昔单抗联合放疗对于局部晚期SCCHN的治疗作用。424名SCCHN患者被纳入研究,随机分为两组分别接受6-7周的单纯放疗和西妥昔单抗联合放疗。

接受西妥昔单抗联合放疗的患者总体生存中位数为49.0 个月(95% CI 32.8-69. 5),5年总体生存率为45.6%。与接受单独放疗的患者相比(总体生存中位数为29.3个月(20.6-41.4),5年总体生存率36.4%)获益明显提高3

HPV+口咽癌,西妥昔单抗联合放疗对比同期放化疗

HPV阳性口咽癌患者是局部晚期头颈部鳞癌患者中预后良好的一个亚组。目前,针对这部分患者已开展多项临床研究。RTOG1016研究发现,HPV阳性口咽癌患者中,使用高剂量顺铂+放疗方案的5年总生存率为85%,略优于使用西妥昔单抗+放疗的78%。

De-ESCALaTE 研究比较了放疗联合西妥昔单抗对比放疗联合顺铂在HPV+口咽癌患者中的治疗作用,结果发现,高剂量顺铂+放疗的2年总生存率达97.5%,高于使用西妥昔单抗+放疗的89.4%4,5。两项研究提示,对于HPV+的口咽癌患者,西妥昔单抗尚无法替代顺铂。

西妥昔单抗在诱导化疗中的应用

多项临床试验的结果显示6,7,西妥昔单抗联合诱导化疗能够提高SCCHN患者的缓解率和生存率。其中,日本学者开展了一项多中心2期临床研究(ECRIPS研究),对局部晚期头颈部鳞癌患者应用多西他赛+顺铂+西妥昔单抗诱导化疗后,予西妥昔单抗同步放疗。

结果发现,局部晚期SCCHN患者总体反应率达72.2%,3年总生存率达90.7%。上述研究提示:在诱导化疗中加用西妥昔单抗可提高客观缓解率,延长患者的生存期,但与此同时也增加严重不良反应事件的发生率。

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图3 西妥昔单抗在诱导化疗中的作用

西妥昔单抗的其他联合治疗

REACH研究旨在探究西妥昔单抗与包括抗PD-L1药物Avelumab联用治疗SCCHN的效果8。该方案主要不良反应为皮肤反应,整体耐受性良好。

一项1期临床研究探究了CDK4/6抑制剂哌柏西利(palbociclib)联合西妥昔单抗-放疗治疗SCCHN的效果9(详见图4)。临床研究结果显示这一方案有较好的治疗潜力,目前在HPV-局部晚期SCCHN患者中的扩展队列研究正在进行中。

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图4 CDK4/6抑制剂+西妥昔单抗-放疗治疗局部晚期SCCHN

3 西妥昔单抗联合治疗复发/转移性头颈部鳞癌

以西妥昔单抗为基础的一线联合用药方案进展

复发/转移性SCCHN的治疗经历了长时间的发展(图5),但直到2008年才在EXTREME研究中第一次观察到总体生存的改善10。在EXTREME研究中,与单纯使用铂化疗+氟尿嘧啶的患者相比,联合使用西妥昔单抗的患者在疾病改善和总体生存上明显获益,耐受性良好。

因此,EXTREME研究奠定了西妥昔单抗联合铂类及氟尿嘧啶在标准复发/转移性SCCHN患者一线标准治疗地位。

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图5 转移性SCCHN治疗策略发展历程

对于不能使用5-FU的患者,例如患有严重肝疾病、心脏病和5-FU过敏的患者,可以采用西妥昔单抗联合铂类及紫杉类药物替代方案。这三种药物通过不同的作用机制互补(图6),在临床前研究中展现出强大治疗潜力。

Guigay等在2019年和2020年ASCO会议上公开了评估西妥昔单抗联合铂类及多西他赛治疗效果的TPExtreme研究结果。

结果显示TPEx方案相比EXTREME方案所需化疗周期更短、毒性更小、患者生活质量更高11 12 13,TPExtreme方案可作为复发/转移性SCCHN一线治疗新选择替代EXTREME方案。

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图6 西妥昔单抗-铂-紫杉烷方案作用机制

一项使用卡铂-紫杉醇-西妥昔单抗联合治疗R/M SCCHN的期临床研究14(CACTUX研究)于2018年报道了中期随访结果,患者的中位总生存期为18.4个月,是目前已报道的一线药物治疗不可治愈性R/M SCCHN研究中疗效最优的。

其它含西妥昔单抗一线联合用药方案包括:紫杉醇-西妥昔单抗联合治疗(ERBITAX研究)15、纳武利尤单抗-紫杉醇-西妥昔单抗(NIVOTAX研究,正在招募中),期待研究结果的发布。

挽救性化疗联合西妥昔单抗治疗免疫治疗后进展SCCHN

对于使用PD-1/PD-L1/CTLA-4/KIR抑制剂治疗后病情进展的SCCHN患者给予补救性化疗。

在法国进行的一项回顾性研究表明,西妥昔单抗联合铂类及紫杉类药物相比于其他化疗方案总体反应率更高(53% vs 25%, p=0.024)16。该研究还显示R/M SCCHN患者经过挽救性化疗,客观缓解率(ORR)高达31%,提示应用免疫检查点抑制剂可能会增加肿瘤对化疗的敏感性。

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图6 挽救性化疗用于免疫治疗后进展的R/M SCCHN

西妥昔单抗二线以上联合用药

Neus Baste Rotllan教授结合多项临床研究,总结了二线以上的与西妥昔单抗联合使用治疗复发/转移性SCCHN的药物,包括PD-1抑制剂、NKG2A抑制剂、MTK抑制剂以及PI3K抑制剂。

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表1 二线以上西妥昔单抗联合用药相关临床研究总结

除上述二线以上与西妥昔单抗联合应用的PD-1/PD-L1抑制剂外,Neus Baste Rotllan教授介绍了一项开放性、非随机、多臂、二期临床研究22,该研究旨在评价帕博利珠单抗与西妥昔单抗联合应用于R/M SCCHN的疗效。

2020年研究者更新了随访结果,中位OS为18.4个月,ORR 45%,提示帕博利珠单抗联合西妥昔单抗是铂类难治性R/M SCCHN的潜在治疗手段。

基因检测对于头颈部肿瘤精准治疗的重要性

在基因组信息指导下选择合适的治疗方案可使SCCHN患者获益23。在2010年-2015年间,共49名头颈部肿瘤患者进行了肿瘤分子生物学检测。其中最常见的肿瘤类型为鳞状细胞癌,TP53、PIK3CA和CDKN2A突变富集。

49名患者中有18名参与了共26项1期临床试验,9名患者得到匹配的靶向治疗,其中5例使用PI3K抑制剂的患者病情得到稳定控制。

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图7 头颈部肿瘤患者中拥有潜在治疗靶点的患者比例

4

总结

SCCHN患者预后较差,在临床上有提高患者预后的迫切需求;西妥昔单抗联合化疗是第一个可改善复发/转移性SCCHN患者生存的治疗方案,也是过去十年中广泛使用的标准一线治疗方案。

近两年,西妥昔单抗联合包括铂类及紫杉类药物在内的其他化疗药物在临床试验中展现出良好的治疗效果和安全性,可作为一线/二线治疗方案;对于免疫治疗效果不佳的患者,西妥昔单抗联合治疗或将成为新的治疗选择。

对于免疫抑制剂治疗后进展患者,西妥昔单抗联合挽救性化疗总体反应率达31%。肿瘤基因检测可使患者在相匹配的临床试验中得到治疗,临床试验中正在探索可评估临床反应的生物标记物,西妥昔单抗联合免疫治疗、序贯治疗等方案是未来的研究方向。

本次头颈部肿瘤专家会议云集海内外顶尖专家学者,共议头颈部肿瘤治疗新进展,为我们带来先进的治疗理念和诊疗策略,也期待能够进一步改善头颈部肿瘤患者的预后,造福广大患者。后期我们将继续推出更多关于头颈部肿瘤诊疗的内容,敬请期待!

参考文献:(向上滑动阅览)

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