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3分钟快速了解化疗解毒及预防毒性药物有哪些?

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关于化疗

化疗是一种利用化学药物阻止癌细胞增值、浸润、转移,直至杀灭癌细胞的治疗方式。根据药物来源和化学结构,可将化疗药物分为烷化剂、抗代谢类药物、抗生素、植物药物、激素与杂类药物等。

化疗药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时,也会对机体的正常细胞(尤其是代谢旺盛的细胞)产生影响,进而引起一系列的不良反应,如恶心呕吐、心脏毒性、膀胱毒性、过敏反应、骨髓抑制等。

有些化疗药物的不良反应可提前预防,那么化疗解毒药物及预防药物有哪些,如何使用呢?

一.

质子泵抑制剂(PPI)

PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑(埃索美拉唑)等,可用于预防化疗药物引起的恶心呕吐,尤其适用于有胃部疾病者。

PPI通过抑制胃壁细胞上的H+/K+-ATP酶而强、持久地抑制胃酸分泌,可抑制中枢或外周介导的胃酸分泌,对基础胃酸及各种形式的应激性胃酸分泌均可抑制,并减轻胃酸和胃蛋白酶对黏膜屏障的破坏,促进糜烂胃黏膜的愈合,其极少发生耐药现象。

注意事项:PPI一般不良反应为头痛、头晕、腹泻、腹痛、便秘、胃肠道胀气、口干、视力模糊、肝功能障碍等,通常较轻微,为自限性。偶有全血细胞减少症、血小板减少、粒细胞缺乏症、过敏性休克、支气管哮喘、血管炎、间质性肾炎、红斑狼疮、肌无力、关节痛、骨骼肌肉疼痛甚至横纹肌溶解等严重不良反应。

长期使用PPI(通常为6个月以上),需警惕可能相关的潜在不良影响如萎缩性胃炎、小肠细菌过度生长、艰难梭状芽孢杆菌感染、自发性细菌性腹膜炎、肺炎、骨折、肾脏疾病、心肌梗死、痴呆、低镁血症、维生素B12和铁吸收不良、肿瘤等。

此外,奥美拉唑有轻度抗雄激素作用,男性者长期用药可能出现乳房发育、阳萎、性欲减退,女性者长期用药可能出现溢乳,停药后可恢复正常。

二.

5-HT3受体拮抗剂

5-HT3受体拮抗剂通过拮抗与恶心呕吐有关的5-HT3受体而发挥作用,可用于预防化疗药物引起的恶心呕吐,包括托烷司琼、昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼等。

其中帕洛诺司琼半衰期最长,为40h,可预防化疗者的延迟性恶心呕吐;格拉司琼透皮贴剂可减少血药浓度波动,可平稳控制恶心呕吐达7d,可作为多日化疗所致恶心呕吐的5-HT3受体拮抗剂之一。

注意事项:先天性长QT间期综合征、潜在的心脏疾病如充血性心力衰竭及心动过缓和电解质异常(如低钾血症、低镁血症)者心律失常发生风险较高,已使用其他可能延长QT间期的药物(如奥氮平、氟哌啶醇)时,已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QT间期延长时,5-HT3受体拮抗剂慎用。

托烷司琼可能对血压有影响,高血压未控制者每日剂量不超过10mg;肝肾功能不全者慎用。昂丹司琼罕见支气管痉挛、心动过速、胸痛、低钾血症、心电图改变、癫痫大发作;禁用于胃肠道梗阻者。

三.

NK-1受体拮抗剂

NK-1受体拮抗剂通过与大脑中的NK-1(P物质神经激肽1)受体高选择性的结合、拮抗P物质而止吐,可用于预防化疗药物引起的恶心呕吐,如阿瑞匹坦、奈妥匹坦等。

此外,复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼兼有NK-1受体拮抗剂和5-HT3 受体拮抗剂的双重作用,在多日化疗高致吐方案中可考虑使用。

注意事项:阿瑞匹坦不良反应有轻微头痛、头晕、嗳气、消化不良、食欲不振、腹泻、腹痛、便秘、低血压、疲乏、无力、咳嗽、衰弱、骨髓抑制、脱水等,严重有Stevens-Johnson syndrome。

禁与匹莫齐特、特非那定、阿斯咪唑、西沙必利联用;与异环磷酰胺合用,有出现异环磷酰胺诱导的神经毒性的报道。

四.

糖皮质激素

糖皮质激素有止吐、抗过敏等作用,可用于预防化疗药物引起的恶心呕吐或过敏反应,如地塞米松。预防化疗药物引起的恶心呕吐时,可与5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、沙利度胺、劳拉西泮、奥氮平等联用。预防化疗药物引起的过敏反应时,可与组胺H1和H2受体拮抗剂联用。

注意事项:不良反应有营养物质代谢紊乱、诱发和加重感染、血压异常、水盐代谢紊乱、诱发和加重溃疡、出血倾向、体重增加、精神神经症状(如失眠、激动、精神错乱、诱发癫痫发作)、医源性肾上腺皮质功能亢进、骨质疏松、自发性骨折、股骨头坏死、撤药反应等。

慎用于高血压、胃溃疡、重症肌无力、胃炎或食管炎、充血性心衰、糖尿病、骨质疏松、情绪不稳定和有精神病倾向、肝功能损害、甲减、肾功能损害或结石等。禁用于十二指肠溃疡、新近胃肠吻合术后、活动性溃疡、严重的精神病史、较重的骨质疏松及抗微生物治疗未能控制的病毒、细菌、真菌感染者等。

五.

抗组胺药物

抗组胺药物是一类选择性地拮抗组胺H1、H2受体而拮抗组胺作用的药物,包括H1受体阻滞剂(氯苯那敏、苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定、左西替利嗪、地氯雷他定等)、H2受体阻滞剂(西咪替丁、雷尼替丁等),可用于预防化疗药物引起的过敏反应,如紫杉类药物。

表1 紫杉类药物过敏反应的预处理

紫杉醇注射液

脂质体紫杉醇

白蛋白结合型紫杉醇

多西他赛

预处理原因

因紫杉醇分子结构的疏水性,在制备时使用聚氧乙烯蓖麻油(国产)或聚氧乙基-35-蓖麻油(进口)为溶媒。溶媒中存在某些非离子嵌段共聚物,可引起肥大细胞和/或嗜碱性粒细胞活化,而致超敏反应,临床使用前需预处理。

与紫杉醇注射液相比,脂质体紫杉醇的严重超敏反应发生率较其明显减少,与其溶媒不含聚氧乙烯蓖麻油及不诱导补体激活或增加组胺积累相关。目前脂质体紫杉醇说明书仍要求在使用前30min进行预处理。

过敏反应少见,输注时间短,目前不推荐白蛋白结合型紫杉醇给药前进行预处理,原因可能与其不含聚氧乙烯蓖麻油,同时血中游离的紫杉醇含量较低相关。

其有过敏反应、体液潴留、皮肤不良反应等,临床使用前需预处理。

过敏反应预处理方式

给药前12h及6h口服地塞米松20mg,或在用前30-60min静脉滴注地塞米松20mg;治疗前30-60min肌注苯海拉明(或其同类药物)50mg,静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。

给药前30min静注地塞米松5-10mg;肌注苯海拉明50mg;静注西咪替丁300mg。

无须预处理。

给药前1天服用地塞米松,每天2次,每次8mg,持续3d。

注:部分使用糖皮质激素预处理方案会出现激素相关不良反应,如医源性库欣综合征、肾上腺皮质功能减退、并发感染等,可选择糖皮质激素简化预处理方案,包括地塞米松减量预处理方案和地塞米松停药预处理方案,后者更适于存在激素用药禁忌或使用激素易引起严重不良反应者,但缺乏国内大型临床试验数据,仍需大样本、前瞻性临床研究加以验证。

注意事项:H1受体阻滞剂不良反应有中枢抑制效应如镇静、嗜睡、头痛、头晕、乏力、困倦、幻觉、警觉性下降、紧张、烦躁不安、焦虑、失眠、缺乏协调和颤抖等;

抗胆碱反应如口干、便秘、眼干、呼吸道分泌物黏稠、心律失常、升高眼压、视力模糊、散瞳、尿潴留及排尿困难等;心脏毒性如Q-T间期延长、室性心动过速、窦性心动过缓、室上性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、心房纤颤等;

其他有体重增加、胃肠道反应、转氨酶升高、肝炎、头昏、体位性低血压、支气管痉挛、感觉异常、肌颤、肌痛、关节痛、光敏感、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、水肿、惊厥、易激惹、癫痫发作、情绪紊乱等。

H2受体阻滞剂(H2RA)不良反应有头痛、嗜睡、疲劳、腹泻、便秘等,西咪替丁的抗雄性激素作用可引起男性乳房女性化、女性溢乳、性欲减退等。H2RA不宜与口服铁剂联用,因酸性环境有利于无机铁的溶解,有助于吸收;

硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用,而H2RA抑制胃酸分泌,联用时硫糖铝的疗效可能降低,避免合用;抗酸剂(铝、镁剂)与H2RA合用,后者的吸收减少,一般不提倡联用,若需合用,应间隔1h以上。

西咪替丁的肝药酶抑制作用,可显著降低环孢素、茶碱、阿司匹林、华法林、卡马西平、地高辛、阿片类药物、苯二氮䓬类药物等在体内的消除速度;与抗真菌药物如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等联用,可干扰其吸收,降低其抗真菌活性;

与奎尼丁、咖啡因等合用,可影响后者的代谢,增加其血药浓度,致作用加强或毒性增加;可使甲硝唑、苯巴比妥、三环类抗抑郁药物的血药浓度升高,中毒风险增加,避免同服;有神经-肌肉阻断作用,与氨基糖苷类抗菌药合用,可能致呼吸抑制或呼吸停止。

此外,抗组胺药物可能会影响皮试结果如青霉素皮试,皮试前需停用全身用第一代抗组胺药物(苯海拉明)至少72h,第二代抗组胺药物西替利嗪、氯雷他定至少1周,停用鼻腔喷雾剂至少72h;H2受体阻滞剂如雷尼替丁应停用至少48h。

六.

右丙亚胺

右丙亚胺(DZR,右雷佐生)为一种乙烯二胺四醋酸哌嗪衍生物,是消旋雷佐生的D2异构体、真核DNA拓扑异构酶II的抑制剂及螯合剂EDTA的亲脂性环状衍生物,可用于预防蒽环类药物所致的心脏毒性,并减少心力衰竭的发生。

其有强大的铁螯合作用,可螯合游离铁和从蒽环类金属复合物中夺取金属离子,并抗氧化、阻断脂质过氧化及清除自由基(超氧阴离子自由基、羟基自由基等)等。

DZR用药注意事项

使用时间

第1次使用蒽环类药物治疗前,即开始右丙亚胺治疗,且每次使用蒽环类药物时都重复使用右丙亚胺治疗,以预防蒽环类药物心脏毒性。

使用方法

使用专用溶媒乳酸钠配置后,再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注,30分钟内滴完,滴完后即刻给予蒽环类药物。

使用剂量

DZR与蒽环类药物剂量比为10-20:1(推荐DZR:DNR(柔红霉素) =20:1,DZR:ADM(多柔比星)=20:1,DZR:EPI(表柔比星)=10:1,DZR:MIT(米托蒽醌)=50:1,DZR:THP (吡柔比星)=10:1)。

注意事项

①不良反应有消化道症状(如恶心、呕吐、腹泻、血淀粉酶升高等)、骨髓抑制、肝酶升高、高TG血症、血清铁浓度增高、血清锌与钙浓度降低、注射局部炎症、皮肤及皮下坏死、脂膜炎、脱发等。严重骨髓抑制者慎用。

②有亚硝基脲用药史者,最大耐受量为750mg/m2;无亚硝基脲用药史者,最大耐受量为1250mg/m2

③为避免在注射部位出现血栓性静脉炎,DZR不得在乳酸钠溶液稀释之前输注;需避光保存,冻干药物不得在25℃以上贮存,复溶药物应立即使用,若不能立即使用,在2-8℃下贮存不得超过6h。

七.

美司钠

美司钠为特异性尿路保护剂,尿中浓度高,其巯基(SH)可与尿液中环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)代谢产生的有肾毒性的丙烯醛和4-羟基代谢物发生反应生成稳定的无毒成分,并自尿中迅速排出体外,进而预防丙烯醛等引起的出血性膀胱炎(表现主要为血尿、尿频、尿急、尿痛等)等泌尿系统的损伤,可显著降低出血性膀胱炎的发生率。

《中国国家处方集·化学药品与生物制品卷·儿童版》推荐,静脉注射,常用剂量为IFO、CTX的20%,时间为0时段、4h后及8h后的时段。

注意事项:不良反应有胃肠道反应、过敏反应、爆发性皮炎等。对含巯基化合物过敏者禁用。

八.

其他

《儿童免疫相关性疾病临床实用热点问题专家建议系列之一-甲氨蝶呤在中国儿童风湿性疾病中的应用建议》(2020年)中指出,建议MTX(甲氨蝶呤)治疗时每周补充叶酸,可减少皮肤黏膜损害、血象异常、胃肠道不良反应及转氨酶升高的发生率。

此外,二氢叶酸还原酶抑制剂培美曲塞使用时应同时补充叶酸和维生素B12,可减少治疗相关的血液毒性与胃肠道毒性。

对有指征者可考虑使用重组人粒细胞集落刺激因子、聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子预防化疗引起的中性粒细胞减少;使用促血小板生长因子(重组人白细胞介素11、重组人血小板生成素)预防化疗引起的血小板减少。

维生素B6常用于预防手足综合征(HFS)。

氨磷汀(阿米福汀)为正常细胞保护剂,可清除组织中化疗药物产生的自由基及促进细胞DNA快速修,并直接与烷化剂、铂类化疗药物等的活化代谢产物结合,化疗前使用可明显减轻化疗药物产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性。

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