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赵长林教授:“同功异曲”APOLLO研究为ctDNA液体活检动态监测耐药的晚期肿瘤患者疗效再添新证据

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以往参考文献报导约10%末期继发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者诊断时已产生脑转移,约40%的患者在医治全过程中会产生神经中枢系统软件迁移(central nervous system, CNS),包含脑本质迁移(Brainparenchymal metastasis,BM)和脑膜炎迁移(Leptomeningeal Metastases, LM),是造成 NSCLC患者病症进度和普遍的死因。

针对EGFR突变呈阳性NSCLC伴随CNS的患者,以往好几个回顾性分析、Ⅱ-Ⅲ期临床实验剖析均显示信息,EGFR-TKI单药治疗脑转移获得不错的功效。BRAIN科学研究数据显示,埃克替尼单药与全脑开发放化疗±放化疗较为,负相关脑部无进度存活期(miPFS)(10.0个月vs 4.八个月,P=0.014),mPFS也好于全脑开发放化疗±放化疗(6.八个月vs 3.4个月,P0.001),适用EGFR-TKI做为EGFR突变呈阳性NSCLC脑转移数量≥3个患者医治的基础对策。

EGFR-TKI耐药后再穿刺活检耐药体制剖析显示信息EGFR-TT790M突变为50%上下。对比于一/二代EGFR-TKI,第三代EGFR-TKI奥希替尼透过血脑屏障的工作能力更强,可明显增加CNS患者的PFS,针对NSCLC脑转移患者具备优点。

比照奥希替尼和铂类双药放化疗医治耐药后T790M突变呈阳性的NSCLC任意Ⅲ期AURA3临床实验显示信息,奥希替尼明显增加mPFS(10.一个月vs 4.4个月,P0.001)。AURA17和AURA3临床实验均显示信息,奥希替尼医治EGFR-TKI耐药后T790M突变呈阳性的NSCLC患者合理。

我国于2017年3月准许奥希替尼用以EGFR-TKI医治进度、并系统检测确定存有EGFR-T790M突变呈阳性的转移癌NSCLC患者。针对EGFR-TKI耐药,若EGFR-T790M突变检验确立耐药体制T790M突变呈阳性,都强烈推荐应用奥希替尼开展医治。

因而,合理预测分析和挑选出奥希替尼医治获利的优点群体是提升 NSCLC脑转移患者总减轻率(overallresponse rate, ORR)的重要。

由山东肿瘤医院门诊于金明工程院院士精英团队带头进行的APOLLO科学研究,选用二代测序(NextGeneration Sequencing, NGS)检验NSCLC脑转移患者的血液和脑组织样版的循环系统ⅡDNA(ctDNA),动态性检测奥希替尼医治EGFR-T790M突变呈阳性的NSCLC脑转移患者功效,探寻了与奥希替尼医治功效有关的靠谱生物标志物(Biomaker)。

科学研究結果证实,奥希替尼可以为EGFR-TKI耐药后的EGFR-T790M突变呈阳性NSCLC脑转移患者产生明显的存活获利,脑部疾病ORR达到68.8%。

2020年8月17日,APOLLO科研成果发布于Clinical Cancer Research(IF=10.107)杂志期刊,传出中国好声音,给Ⅱ志同道合者们产生众多的启发和思索(图1)。

赵长林教授:“同功异曲”APOLLO研究为ctDNA液体活检动态监测耐药的晚期肿瘤患者疗效再添新证据

图1.Clinical Cancer Research 杂志发表的科学研究毕业论文

APOLLO科学研究目地

APOLLO科学研究是一项多管理中心、创新性、开放式单臂研究。关键科学研究目地是观查第三代EGFR-TKI奥希替尼在以往接受过一/二代EGFR-TKI医治耐药后的EGFR-T790M突变呈阳性NSCLC脑转移患者中的实效性和安全系数。

APOLLO研究方向

1.研究思路

(1) 该科学研究入组38例以往接受过EGFR-TKI医治耐药后的EGFR-T790M突变呈阳性NSCLC脑转移患者,接受奥希替尼医治,关键科学研究终点站为无进度存活期(progression-free survival,PFS),主次终点站为脑部/颅外PFS、ORR、病症控制率(disease control rate, DCR)、总存活期(overallsurvival, OS)、不良反应。

(2) 搜集38例患者血液和脑组织样版,选用世和一号 小细胞肺癌 大Pane l/ NGS技术性检验血液和脑组织样版的ctDNA,动态性检测奥希替尼医治EGFR-T790M突变呈阳性的NSCLC脑转移患者功效,讨论与奥希替尼医治反映有关的Biomaker(图2)。

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图2. APOLLO科学研究入组患者挑选步骤

2.科学研究結果

(1)奥希替尼医治EGFR-T790M突变呈阳性的NSCLC脑转移患者功效和不良反应

经负相关8.两个月随诊期,12例患者身亡,26例患者仍在医治中,科学研究做到关键科学研究终点站,负相关无进度存活期(mPFS)为8.4个月,ORR为39.4%,DCR为90.9%,脑部ORR达到68.8%,脑部DCR达到96.9%。3~四级毒副作用反映率是31.6%(图3 A.B)。

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图3. A. Kaplan-Meier曲线图评定入组患者PFS;B. 入组患者ⅡPR/SD、PD及身亡事件记录

(2)患者血液与脑组织中奥希替尼药品浓度值呈相关关系,脑组织中奥希替尼的浓度值与功效息息相关

患者在接受奥希替尼医治6星期过后,脑组织中奥希替尼负相关浓度值为10.8nmol/L,与血液中奥希替尼浓度值呈相关关系(r=0.83,P<0.0001,图4)。

CR和PR患者与SD或PD患者对比,脑组织中奥希替尼负相关浓度值高些。科学研究数据显示,脑组织中奥希替尼的浓度值与功效息息相关,脑组织中奥希替尼浓度值越高功效越好。

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图4. 患者血液与脑组织中奥希替尼药品浓度值呈相关关系

(3)NGS剖析脑组织/血液匹配样版遗传基因特点及ctDNA

选用NGS技术指标分析12例患者基准线血液/脑组织匹配样版遗传基因特点的結果:1)脑组织与血液中EGFR比较敏感突变一致性较高,L858R为71.4%,19Ddel为80%;2)脑组织与血液EGFR-T790M突变的一致性较低,仅1例患者脑组织和血液均检验到EGFR-T790M突变;3)血液和脑组织样版中检验到EGFR比较敏感突变各自为100%和75%。

基准线19Ddel突变患者比L858R突变患者得到 了高些的脑部减轻率,ORR为75% VS 57%;DCR为100% VS 86%。基准线血液和脑组织样版ctDNA突变图普(图5 A)。

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图5 A.基准线血液和脑组织样版ctDNA突变图普

患者接受奥希替尼医治6星期过后,血液和脑组织样版中EGFR-T790M基因变异等位基因成绩 (variant allele fraction, VAF),即cfDNA中的突变进化速率均明显降低(图5 B)。

75.0%的患者血液样版和88.9%患者的脑组织样版中EGFR比较敏感突变进化速率减少。医治6星期过后血液中EGFR比较敏感突变清零的患者,PFS获利明显好于未清零的患者 (图5 C)。

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图5. B.医治6星期过后血液和脑组织样版中EGFR-T790M VAF均明显降低;C.医治6星期过后EGFR比较敏感突变进化速率转变与PFS的关联性

极少数基准线脑组织T790M呈阳性患者与基准线脑组织T790M呈阴性患者对比,展现更优质的PFS获利发展趋势(图6)。

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图6. 基准线脑组织T790M呈阳性患者PFS获利更优质

科学研究結果提醒,假如能提升基准线脑组织T790M呈阳性患者和基准线脑组织T790M呈阴性患者的样本数开展较为,基准线脑组织T790M呈阳性患者PFS获利发展趋势可能会更为显著。

结果与点评

1.根据NGS检测NSCLC脑转移患者血液和脑组织匹配样版的基因图谱,从而剖析遗传基因特点突变与奥希替尼功效的关联性,为预测分析和挑选奥希替尼优点群体出示参照根据。

2.ctDNA液体活检不但能出示更全方位的分子结构图普信息内容,还能够在患者接受奥希替尼医治后开展ctDNA动态性检测,医治6星期过后EGFR比较敏感突变清零的患者PFS获利明显好于未清零的患者,再度证实根据ctDNA动态性检测患者医治功效的临床医学使用价值,为ctDNA液体活检动态性检测耐药的末期Ⅱ患者功效再填新直接证据。

3.本科学研究根据NGS剖析再度认证了奥希替尼的血脑屏障穿透性。科学研究結果证实,我们中国人血液与脑组织样版中奥希替尼药品浓度值呈相关关系,奥希替尼医治EGFR-TKIs耐药后的EGFR-T790M呈阳性NSCLC脑转移患者具备更强的功效和安全系数。

启发与思索

APOLLO科学研究为耐药的末期/转移癌Ⅱ整体医治对策和全过程管理方法出示了新理念。由于ctDNA与Ⅱ好几个行业(肺癌、结直肠癌…….)相关,世界各国的专家教授已经科学研究和探寻ctDNA在Ⅱ行业中的运用使用价值,不断发布“同功异曲”的科学研究結果。

在转移癌结直肠癌(mCRC)患者中,针对约80-90%的微卫星沉稳型(MSS)迁移灶不能摘除的患者,姑息治疗是关键的医治方式,以做到控制病症、增加存活的目地。根据对患者精力状况、遗传基因情况和原发灶位置等开展综合性考虑后制订的一线、二线、三线治疗方案。

过去研究表明,RAS/BRAF/PIK3CA三重野生型的mCRC患者对EGFR为靶标的单抗高宽比比较敏感,殊不知总会有一部分三重野生型的mCRC患者会出現耐药,随着产生的病症进度必须三线医治。

也有约55%RAS突变型及约10%BRAF突变型不能摘除mCRC患者在接受一线、二线及三线计划方案姑息治疗后,遭遇耐药后的繁杂难题。

在采用瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102,或挑选单靶、单靶 放化疗两药/三药、放化疗 免疫系统、单靶 免疫系统、双靶、双免等相互用药以前,对患者精力状况、遗传基因情况和原发灶位置等开展综合性考虑的前提条件下,

如果有标准可根据ctDNA液体活检为耐药后的mCRC患者出示更全方位的分子结构图普信息内容,找寻靠谱的Biomaker,从而为预测分析和挑选药物或后线治疗方案的优点群体出示参照根据,

而且后面线医治全过程中根据ctDNA动态性检测患者医治功效,可能为耐药后病症进度,多段医治不成功后的mCRC患者后线姑息治疗开拓更新径。

赵长林教授:“同功异曲”APOLLO研究为ctDNA液体活检动态监测耐药的晚期肿瘤患者疗效再添新证据

赵长林 教授

主任医生、博士、硕导

大连大学附设新华医院胃肠肿瘤内科主任大连市乙状结肠与直肠癌诊治产业基地责任人

中国抗癌协会辽宁大肠癌技术专业联合会常委会

中国抗癌协会辽宁胃癌技术专业联合会常委会

我国临床医学研究会腹腔Ⅱ协会辽宁省产业基地常委会

辽宁Ⅱ标识物技术专业联合会常委会

辽宁Ⅱ微生物及靶向药物治疗技术专业联合会常委会

辽宁放化疗技术专业联合会委员会

中国医师协会辽宁Ⅱ分科学研究会第八、九届联合会委员会

中华民族一般病理学参考文献(PDF)编委会

中华民族结十二指肠病症电子期刊特邀权威专家评审人

论文参考文献:

Ligang Xing, Yueyin Pan, Yuankai Shi,Yongqian Shu, Jifeng Feng, Wei Li, Lejie Cao, Lifeng Wang, Wei Gu, Yong Song,Puyuan Xing, Yutao Liu, Wen Gao, Jiuwei Cui, Nana Hu, Rutian Li, Hua Bao, YangShao and Jinming Yu. Biomarkers of osimertinib response in patients withrefyactory,EGFG-T790 M-positive non-small cell lung cancer and central nervoussystem metastases: the APOLLO study. Clin Cancer Res. 17 Aug 2020. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-2081.

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