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不同EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的安全性如何?答案来了

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第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs的安全性大比拼。

研究背景

肺癌是全球最普遍的恶性肿瘤之一,在过去的十几年中,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的出现开启了肺癌治疗的新纪元。

EGFR-TKIs可显著改善EGFR阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(FPS)和总生存期(OS),但同时,EGFR-TKIs也会阻断皮肤和胃肠道中的EGFR调节途径,并引起相关不良事件(AE):腹泻、肝毒性、皮肤病、口腔炎、间质性肺病和眼毒性等,这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。

因此,临床医生应了解如何预防和控制这些不良事件。目前,通常通过减少药物剂量、停用药物或改用其他药物来预防、控制上述不良事件。为了更好地分析EGFR-TKI的安全性,我们对既往文献报道的第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs的AE进行了讨论。

研究设计

通过总结既往文献中有关第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs安全性的报道,对目前临床常用的EGFR-TKIs的AE进行相关讨论。

研究结果

重点提要:

  • EGFR-TKIs可显著改善EGFR阳性突变的NSCLC患者的PFS,其中第三代EGFR-TKI,奥希替尼已被验证能显著改善患者的OS;

  • 减少剂量是缓解第二代EGFR-TKIs造成AE的最佳方法;

  • 第一代、第二代EGFR-TKIs可诱发各种严重的皮肤反应和AE;

  • 在所有EGFR-TKIs中,第三代EGFR-TKIs的≥3级AE发生率最低;

  • 延长OS是晚期NSCLC的最重要目标,但减少AE也十分重要。

第一代EGFR-TKIs不良事件

1.吉非替尼:IPASS研究显示,吉非替尼组的常见≥3级AE发生率显著低于卡铂、紫杉醇治疗组(3.8% vs 67.1%),吉非替尼组骨髓抑制、脱发和疲劳较常规化疗组更少见[1]

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另有研究显示,吉非替尼较常规化疗更容易使患者发生间质性肺疾病(ILD)[2]。同时,吉非替尼也是EGFR-TKIs中较易引起肝毒性的药物。

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2.厄洛替尼:一项比较厄洛替尼与化疗在EGFR突变型肺癌一线治疗的国际研究(OPTIMAL,CTONG-0802)显示,化疗组3-4级AE的发生率为65%,厄洛替尼组为17%。

同时,与厄洛替尼组相比,化疗组的中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率更高[3]。但是,厄洛替尼是第一代EGFR-TKIs中最容易出现皮肤疾病AE的药物[4]

3.埃克替尼:ICOGEN研究显示,埃克替尼组和吉非替尼组的3-4级AE发生率差异不大(7% vs 10%),埃克替尼最常见的AE为皮疹(40%)、腹泻(19%)和肝毒性(8%)[5]

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同时,一项关于埃克替尼的IV期研究报道了3例ILD病例,其中1例死亡。所以,尽管ILD在埃克替尼患者中很少见,但后果可能非常严重[6]

第二代EGFR-TKIs不良事件

1.达可替尼:一项关于达可替尼的III期临床试验显示,与达可替尼相关的常见严重不良事件(3-4级)为腹泻(8%-12.3%)和皮疹(4%-24%)。ARCHER 1050临床试验显示:接受达可替尼治疗的NSCLC患者中,除肝毒性外,几乎所有与治疗相关的AE发生率均高于吉非替尼[7-9]

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2.阿法替尼:一项多中心、开放、随机对照IIB期临床试验(LUX-Lung 7)显示,阿法替尼最常见的与治疗相关3-4级不良事件为腹泻和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之间AE的总发生率没有显著差异。但是,阿法替尼3-4级AE总发生率高于吉非替尼(10.6% vs 4.4%)[10]

第三代EGFR-TKIs不良事件

1.奥希替尼:一项研究显示,奥希替尼最常见的AE是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎[11]。此外,与常规EGFR-TKI治疗相比,奥希替尼≥3级AE发生率更低(32% vs 41%)[12]

对于三代EGFR-TKI,大家比较关心的AE是心电图QTc间期延长,奥希替尼的发生率为4%-10%[11-12]

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研究结论

第一代和第二代EGFR-TKIs会引起各种严重的皮肤反应和AE,包括腹泻、肝毒性等,这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响。同时,与第一代EGFR-TKIs相比,第二代EGFR-TKIs更可能引起AE,因为第二代EGFR-TKIs与EGFR激酶具有更高的亲和力,从而导致更持久的EGFR信号传导抑制。

第三代EGFR-TKIs不可逆地与某些突变的EGFR结合,其浓度比结合野生型EGFR所需浓度低约九倍,因此,第三代EGFR-TKI皮肤反应和其他副作用相对温和,≥3级AE的发生率最低。

毫无疑问,奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的优选药物,但是,临床医生仍应根据疗效、毒性以及患者的经济条件等因素来选择药物。

专家观点

对NSCLC发生机制的深入研究揭示了EGFR突变状态的作用。IPASS是一个重要的里程碑式研究,它首次证明EGFR突变状态比组织学类型更为重要,并且还可以预测EGFR-TKIs的疗效。

作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗方案,EGFR-TKIs在疾病进展方面具有显著优势,与化疗相比,疾病进展或死亡风险降低了约50%,并且安全性良好。

在IPASS研究发布的这十年中,后续又有不同的研究探索了不同EGFR-TKIs之间安全性和疗效的差异。WJTOG5108L和CTONG 0901比较了吉非替尼和厄洛替尼,LUX-Lung 7比较了阿法替尼和吉非替尼,ARCHER 1050比较了达可替尼和吉非替尼对未接受EGFR-TKIs治疗的晚期NSCLC患者的疗效。

结果显示,第一代EGFR-TKIs之间的疗效和安全性无显著差异,第二代EGFR-TKIs具有更高的PFS和毒性。尽管已经确认了第二代EGFR-TKIs的疗效,但它们在安全性方面的劣势极大限制了它们作为新治疗标准的应用。

奥希替尼对EGFR突变和EGFR T790M耐药突变均显示出明显的抑制作用。FLAURA研究证实,与吉非替尼或和厄洛替尼相比,奥希替尼的一线治疗可将中位PFS显著延长至18.9个月,并将OS延长至38.6个月,并且奥希替尼组发生3级AEs的频率低于标准EGFR-TKIs组(34% vs 45%),在日本和亚洲人群的亚组中也观察到了一致的获益。

EGFR-TKIs在不断发展,EGFR突变的检测也在改善,如何预测EGFR-TKIs引起的AEs成为研究的热点。但是,肿瘤活检作为侵入性手术具有一定的风险,因此可能不适合总体状况较差的患者。

使用循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA(ctDNA)和从血液或尿液(以及其他体液)获得有价值的肿瘤相关信息,从而在临床管理中发挥重要作用。研究表明,ctDNA是晚期NSCLC患者的另一种分析方法。

尽管EGFR-TKIs可引起皮肤疾病,但皮疹不能预示EGFR-TKI的疗效。毫无疑问,奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的优选药物。但是,应根据疗效、毒性、可及性和成本以及患者的经济资源等来选择药物。延长OS是晚期NSCLC最重要的目标,但减少AEs也十分重要[13]

参考文献:

[1]TS Mok, YL Wu, S Thongprasert, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.

[2]Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;329:2380-8.10.1056.

[3]Zhou C, YL Wu, G Chen, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. The Lancet. Oncology 2011;12:735-42.

[4]Jia-Ying Zhou,Si-Yang Liu,Yi-Long Wu. Safety of EGFR-TKIs for EGFR mutation-positivenon-small cell lung cancer. Expert Opinion on Drug Safet 2020; 19(5):589-599.

[5]Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2013;14:953-61.

[6]Hu X, Han B, Gu A, et al. A single-arm, multicenter, safety-monitoring, phase IVstudy of icotinib in treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lungcancer 2014;86:207-12.

[7]Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatmentfor patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1454-66.

[8]Ramalingam SS, Jänne PA, Mok T, et al. Dacomitinib versus erlotinib in patientswith advanced-stage, previously treated non-small-cell lung cancer (ARCHER 1009):a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1369-78.

[9]Ellis PM, Shepherd FA, Millward M, et al. Dacomitinib compared with placebo inpretreated patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NCICCTG BR.26): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1379-88.

[10]Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): aphase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol2016;17:577-89.

[11]Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFRT790M-Positive Lung Cancer. New Engl J Med 2017;376:629-40.

[12]Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated ACCEPTED MANUSCRIPT Information Classification: General EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25.

[13]Yi-long. Wu, et al,. Expert Opin Drug Saf, 2020 May;19(5):589-599

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