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韩宝惠教授讲透非小细胞肺癌免疫治疗的最新闪光点

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2020年晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗有哪些进展?未来,免疫治疗有哪些新靶点值得期待?快来一文看懂。

近日,2020中山肺癌论坛顺利召开。大会上,来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授针对非小细胞肺癌(NSCLC)一线免疫治疗进行分享,详细盘点晚期NSCLC免疫治疗现状和未来发展方向。

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韩宝惠教授的大会报道主题

顾往昔:肺癌步入免疫治疗时代,国内外指南均作一线治疗推荐

■ 国外指南推荐情况

从2020第四版美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南来看,对于EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者,无论是PD-L1高表达(≥50%)、中等表达(≥1%-49%)或阴性(<1%),免疫治疗已经成为一线治疗的标准方案,取代了传统化疗的地位。

根据PD-L1表达不同,可选择的免疫药物组合包括免疫单药、免疫联合化疗、双免疫组合、免疫+抗血管生成药+化疗。

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2020年第四版NSCLC NCCN指南推荐情况

■ 国内指南推荐情况

再来看看国内NSCLC的指南,在《2020CSCO(中国临床肿瘤学会)非小细胞肺癌诊疗指南》中,根据非鳞癌和鳞癌进行划分后,一线治疗的I级和II级推荐中有不少免疫±化疗的可选方案。

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《2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》一线治疗推荐

看今朝:八大研究闪烁2020年国际肿瘤会议,免疫治疗百花齐放

今年,在数大国际肿瘤大会上——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会和世界肺癌大会(WCLC)等,分别公布了免疫一线治疗晚期NSCLC的八项重点研究结果,推动了2020年免疫向前跃进,以下细说。

1.KEYNOTE-189研究:PD-1单抗+化疗做到了一线全人群获益,疗效不受PD-L1表达和TMB限制

KEYNOTE-189 III期研究纳入了616例EGFR/ALK阴性初治的晚期非鳞NSCLC患者,一线使用帕博利珠单抗+化疗(培美曲塞+铂类)vs化疗进行治疗。

最终分析显示,PD-1单抗+化疗组的中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)远超化疗组,为22.0 vs 10.6个月(HR 0.56)和9.0 vs 4.9个月(HR 0.49)。

此外,PD-1单抗+化疗组的2年OS率达到45.7%之高,优于化疗组的27.3%。

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KEYNOTE-189研究结果

无论患者PD-L1表达如何,免疫+化疗组都能带来OS、PFS和客观缓解率(ORR)的获益,得出了全人群和全方位优势的结果。另外,以血液肿瘤突变负荷(bTMB)15mut/Mb作为界值进行分层分析,发现疗效无法用bTMB预测。

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KEYNOTE-189研究的PD-L1表达亚组分析

2.CheckMate-227研究:双免疫成功在一线取得成功,打造“去化疗”新时代

CheckMate-227 III期研究在第一部分中,纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者,根据PD-L1表达的阴性或阳性分为两部分(1a和1b)。PD-L1阳性患者接受双免疫(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)vs化疗vs纳武利尤单抗治疗;PD-L1阴性患者接受双免疫vs化疗vs纳武利尤单抗+化疗治疗。

既往的数据显示,与化疗相比,双免疫在PD-L1阳性患者中成功延长了中位OS,达到了主要研究终点。

在今年ASCO大会上更新了生存数据,双免疫治疗在PD-L1阳性和阴性患者中的3年OS率分别达到了33%和34%,这意味着有三分之一的晚期NSCLC患者一线使用双免疫可以活过三年,远超过了化疗组。

此外,双免疫治疗的PFS和缓解持续时间(DOR)也优于传统化疗,展现了疗效持久的特色。

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CheckMate-227研究的结果

3.CheckMate-568研究:双免疫+2个周期化疗一线治疗的2年生存率达43%

CheckMate-568 II期研究的第二部分中,使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗一线治疗晚期NSCLC患者。在今年ASCO大会上补充了该研究的安全性数据,显示3-4级治疗相关不良反应(TRAE)发生率为58%。

双免疫+有限疗程化疗的中位OS为19.4个月,2年OS率达到43%,2年PFS率为24%。这项II期研究结果为之后的III期CheckMate-9LA结果奠定了基础。

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CheckMate-568研究的结果

4.CheckMate-9LA研究:双免疫+有限疗程化疗强化PFS和ORR的早期获益

CheckMate-9LA III期研究评估了双免疫+2周期化疗vs传统化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者的疗效与安全性。

ASCO大会公布的结果显示,相比传统化疗,该方案成功延长了中位OS(15.6 vs 10.9个月,HR 0.66),1年OS率为63%vs 47%,并且在不同组织类型(鳞癌、非鳞癌)和PD-L1表达人群中的临床获益相似。

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CheckMate-9LA研究的OS结果

此外,双免疫+2周期化疗的中位PFS达到6.7个月,优于传统化疗组的5个月,ORR(38%vs 25%)和DOR(11.3 vs 5.6个月)也达到明显提高。韩宝惠教授指出,在免疫基础上加用化疗的目的是为了能在治疗早期就给患者带来获益,主要体现在PFS和ORR上。

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CheckMate-9LA研究的PFS、ORR和DOR结果

本次大会上,韩宝惠教授将CheckMate-227和CheckMate-9LA研究进行了间接对比,提出在晚期NSCLC的一线治疗中对两种方案选择的思考。在双免疫基础上是否需要联合2周期化疗,可能还需要未来进一步头对头研究对比和结合患者实际情况来考虑。

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CheckMate-227和CheckMate-9LA研究间接对比

5.IMpower150研究:开创免疫+抗血管+化疗治疗思路,对EGFR突变和肝转移患者同样能获益

IMpower150 III期研究纳入了晚期非鳞NSCLC患者,使用阿替利珠单抗+化疗(A组)vs阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗(B组)vs贝伐珠单抗+化疗(C组)进行治疗。

研究中还纳入了3%的ALK重排和10%的EGFR突变患者。既往研究结果已经证实了免疫+抗血管+化疗组可以带来OS和PFS获益。

在今年美国癌症研究协会(AACR)年会上的亚组分析结果显示,免疫+抗血管+化疗治疗EGFR突变的患者较贝伐珠单抗+化疗组可以带来OS的获益,中位OS为29.4 vs 18.1个月(HR 0.60)。

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IMpower150研究的EGFR突变患者OS结果

此外,在肝转移亚组中,四药联合也成功延长了中位OS(13.2 vs 9.1个月,HR 0.67)。另外,在今年ESMO大会上的数据更新中,四药联用治疗KRAS突变患者的PFS(HR 0.42)和OS(HR 0.50)均显著延长。

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IMpower150研究的肝转移患者OS结果

6.RATIONALE-307研究:“中国方案”替雷利珠单抗+化疗一线取得PFS阳性结果

RATIONALE-307 III期研究纳入了晚期鳞状NSCLC患者,一线使用国产PD-1单抗替雷利珠单抗+化疗(紫杉醇或白蛋白紫杉醇+铂类)vs化疗治疗。结果显示,与化疗相比,替雷利珠单抗+化疗成功延长了中位PFS(PD-1+紫杉醇/白蛋白紫杉醇组均为7.6个月,单纯化疗为5.5个月)。

与化疗组相比,替雷利珠单抗+化疗组的ORR(73%vs 75%vs 50%)和中位DOR(8.2 vs 8.6 vs 4.2个月)更高。

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RATIONALE-307研究结果

7.ORIENT-11研究:又一国产PD-1单抗+化疗取得成功

ORIENT-11 III期研究纳入晚期非鳞状NSCLC患者,一线使用信迪利单抗+化疗vs化疗治疗。结果显示,相比化疗,信迪利单抗+化疗成功延长了中位PFS,为8.9 vs 5.0个月(HR 0.482),在OS方面也初步展现出获益(HR 0.0609,P=0.01921)。

在ORR方面,信迪利单抗+化疗组达到了51.9%,优于化疗组的29.8%,并且缓解更持久(中位DOR为未达到vs 5.5个月)。

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ORIENT-11研究的结果

8.PD-1单抗+安罗替尼“无化疗”方案初步结果令人满意,ORR可达72.7%

韩宝惠教授团队的一项Ib期研究使用信迪利单抗+安罗替尼(抗血管多靶点小分子口服药)一线治疗晚期NSCLC患者。结果显示,免疫+抗血管的“无化疗”组合ORR达到72.7%,DCR达到100%,3级及以上TRAE发生率为12%。

该研究为晚期NSCLC一线治疗提供免疫+口服抗血管药物的新治疗思路,前景可期。

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信迪利单抗+安罗替尼的1b期研究结果

会上,韩宝惠教授对六项免疫一线治疗研究的数据进行了汇总和间接对比,并指出在新方案涌现的情况下,临床实践中应该根据患者的PD-L1表达、病理组织类型和其他考虑因素(体能评分、年龄、毒性、患者倾向、费用等)来进行综合评估后合理地个体化选择治疗方案。

NSCLC一线免疫治疗的III期研究对比

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展未来:免疫新靶点百家争鸣,新药新方案前景可期

今后,免疫治疗的个体化用药方案将是一大发展趋势,可根据不同人群免疫活性来制定不同治疗策略:

①“冷肿瘤”型:对于肿瘤微环境缺乏免疫细胞的肿瘤,治疗目标为温暖“冷肿瘤”、重启免疫反应,在治疗策略上可通过放疗、化疗、靶向、PARP抑制剂、溶瘤疗法等方法来转化成“热肿瘤”。

②免疫抑制型:对于肿瘤微环境存在免疫抑制性的肿瘤,治疗目标为改变抑制性免疫微环境,方法包括T细胞迁移因子、表观遗传学调控剂等。

③“热肿瘤”型:肿瘤微环境免疫细胞活跃的情况下,治疗目标为进一步增强抗肿瘤免疫,方法包括免疫抑制剂、免疫激动剂、微生物辅助治疗等。

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根据不同免疫分型的治疗策略

目前全球正开展多项免疫治疗NSCLC的研究,除了大家较熟悉的PD-1/PD-L1、CTLA-4靶点抑制剂外,还有TIGIT单抗、PD-1单抗+ 仑伐替尼 、PD-1单抗+PARP抑制剂等新药新方案,肺癌免疫治疗可谓进入了百家争鸣时代。

正在进行中的免疫一线治疗NSCLC临床研究

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1.TIGIT抑制剂+PD-L1单抗治疗NSCLC可提高PFS和ORR

在今年ASCO大会上,公布了TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1单抗的研究结果。TIGIT是一种表达于T细胞、NK细胞等免疫细胞表面的抑制性受体,可抑制免疫细胞功能。CITYSCAPE II期研究显示,Tiragolumab+阿替利珠单抗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC可以带来PFS和ORR获益。

与阿替利珠单抗单药相比,联合治疗组将中位PFS延长了近2个月(5.55 vs 3.88个月,HR 0.58),并将总人群ORR提高了16%(37%vs 21%)。

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CITYSCAPE研究结果

2.IL-1β单抗可降低肺癌发生率和死亡率,四项研究正在开展

Canakinumab是一种通过针对炎症来降低心血管风险的IL-1β抑制剂,在III期CANTOS研究中,意外发现该药可以显著降低肺癌的发生率和死亡率。目前,该药正在开展四项全球NSCLC相关的II/III期临床研究,包括新辅助、辅助、一线和二线治疗。

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Canakinumab正在开展的四项NSCLC II/III期研究

3.免疫双抗全球研发火热,二线治疗的2年OS率可达34.6%

双特异性抗体可同时作用于两个不同的位点,提升抗肿瘤治疗效果。在今年ASCO大会上公布过了针对PD-L1和TGF-β的双抗M7824二线治疗晚期NSCLC的疗效。

结果显示,总人群的ORR为23.8%,中位DOR为15.3个月,中位OS为13.6个月,2年OS率为34.6%。

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M7824的研究结果

目前,国内也有多个免疫双抗正在处于临床研究阶段,这些新药所涉及的靶点覆盖面广,比如KN046、AK104可作用于PD-L1/CTLA-4、IBI-318作用于PD-1/PD-L1等。

国内正在进行临床研究的双抗类药物

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4.个体化疫苗或可带来新治疗策略

除了以上的免疫新靶点之外,免疫疫苗也是近期备受关注的治疗方法。个体化疫苗和免疫检查点抑制剂联合或可为NSCLC患者带来新治疗希望。

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个体化疫苗的作用机制

总结:新方案涌现和个体化治疗时代下,晚期肺癌有望成为“慢性病”

在免疫治疗步入临床的短短几年时间内,逐步改变了晚期NSCLC的治疗格局。从二线到一线,从单药到联合,PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗的多种组合已经在国内外获批应用于肺癌临床实践中。

今后,随着各种免疫单药、联合新方案(免疫联合化疗/抗血管生成药物/免疫/放疗等)的出现,在多种治疗模式可选择的情况下,个体化精准用药是一大发展趋势。

韩宝惠教授指出,肺癌新药如免疫药物的出现有望将患者的生存期延长至5年以上,实现让晚期肿瘤患者向“慢性病”转化的目标!

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