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抗癌新趋势-免疫联合疗法

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晚期癌症的治疗是当今医学研究的最大热点之一,而免疫治疗更是热点中的热点。以免疫检查点(PD1/PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗方式在很多癌症的治疗中展现出令人鼓舞的疗效,但多种机制限制了免疫检查点抑制剂单药的疗效,其疗效提升空间还很大。

研究发现,传统放疗、化疗、抗血管治疗和免疫治疗存在一定的协同作用,联合治疗方案成了免疫治疗发展的另一个方向。

 

抗癌新趋势-免疫联合疗法

图1.晚期癌症治疗策略(https://www.houstonmethodist.org/cancer/treatment-options/)

 

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免疫治疗联合放疗

 

放疗是指通过放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方式。放疗会导致肿瘤细胞内产生大量DNA损伤,使得肿瘤细胞最终裂解死亡。裂解的肿瘤细胞会暴露大量肿瘤特异性抗原,进而激活一系列免疫反应,促进T细胞对其它肿瘤细胞的杀伤作用。

放疗可以加快肿瘤特异抗原的呈递进程,是其发挥和免疫治疗协同作用的关键。

 

在免疫检查点抑制剂问世之前,临床医生就发现,少数情况下局部放疗可以发挥全身治疗的效果。一些癌症晚期多发转移的患者,在对单个病灶放疗后,全身的病灶都得到控制甚至消失,这一现象被称为远端效应(abscopal effect)。

多年来的研究表明,远端效应的出现和放疗激活免疫系统密切相关,但只有在少数情况下远端效应才会出现,发挥类似“癌症疫苗“的功效。这种”少数情况“限制了放疗在晚期癌症的中的广泛应用,毕竟不是每一个患者都那么幸运,可以通过局部放疗获得全身病灶的缓解。

 

免疫检查点抑制剂面世之后,科学家们敏锐地觉察到免疫检查点抑制剂或可增加远端效应的发生率。

2012年,权威的《新英格兰医学杂志》报道了一个临床案例,一位晚期黑色素瘤患者,使用一种免疫检查点抑制剂治疗后结果不理想,病灶持续增多,脊柱旁边的病灶增大压迫了神经导致严重疼痛,为缓解疼痛,医生给她做了一个局部放疗。

放疗一个月后,除了脊柱外各处病灶依然没有变化,医生再次给患者使用免疫检查点抑制剂治疗。这次免疫治疗使得患者身上出现奇迹,不光脊柱旁的病灶缩小,其它没放疗的病灶也持续缩小,直到半年后CT几乎检查不到病灶。

通过采集患者血液分析,发现患者体内针对癌细胞的抗体增加了30多倍。已有大量临床试验支持放疗和免疫治疗的联合,但是个体差异仍然存在,最合适免疫检查点抑制剂种类、剂量和联合治疗时机仍有待更多的研究揭示。

 

抗癌新趋势-免疫联合疗法

图2.远端效应(图片来源:Reference: https://en.wikipedia.org/wiki/Abscopal_effect)

 

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免疫治疗联合化疗

 

化疗同放疗一样,与免疫治疗之间也具有协同作用。被化疗药物杀死的癌细胞破碎后,癌细胞特异性抗原暴露出来,直接激活免疫系统,提高肿瘤细胞的免疫原性。

另一方面,细胞毒性化疗药物可以降低肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用,改善免疫抑制性的肿瘤微环境。但化疗耐药是临床上的一个普遍现象,通过联合免疫治疗的方式延缓耐药的时间是一个可行策略之一。

近年来,受益于大量免疫治疗联合化疗临床试验成果,免疫治疗联合化疗已然成为很多癌种的一线治疗标准,包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌等,其中非小细胞肺癌更是已获批多种不同的免疫联合化疗策略,奠定了免疫化疗联合治疗方案的地位。

 

但由于免疫治疗药物和化疗药物众多,不同的组合甚多,针对个体选择哪些药物联合治疗最好仍是临床上的难点。目前尚没有大型临床研究研究头对头比较不同的免疫药物联合不同的化疗药物的疗效,只能基于当前已有的循证医学的证据来选择免疫与化疗方案。

仍有大量的免疫治疗联合化疗临床研究正在进行,不同的癌种,不同的免疫检查点抑制剂,不同的化疗药物组合,期待这些研究在将来解决药物选择问题。

 

除此之外,联合治疗带来的毒副作用累加也是临床一大痛点。研究表明,免疫治疗联合化疗的总体毒副作用中位发生率为84.5%,三级以上发生率高达43.7%。免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性,造成输注反应发生率及肾脏毒性的增加。

 

深入研究免疫治疗联合化疗的作用机制,使联合治疗发挥更大协同效应,是未来联合治疗临床研究的重要方向。

 

抗癌新趋势-免疫联合疗法

图3. 化疗药物的免疫调节作用机制(https://www.mianfeiwendang.com/doc/faa74e363276b769af564e1a/4)

 

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免疫治疗联合抗血管治疗

 

在一些癌种中,免疫治疗联合靶向治疗也能获得不错的疗效,如黑色素瘤、肝癌、子宫内膜癌、肾癌,这类联合治疗方案以免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂为主。

抗血管靶向药可以抑制肿瘤组织血管的生成,抑制肿瘤细胞对自身损伤DNA的修复,改善恶劣的肿瘤微环境。肿瘤组织血管的渗透性通常较高、淋巴管较少,使得免疫细胞很难进入肿瘤组织。

而VEGF-VEGFR抑制剂等血管生成抑制剂能阻断血管生成因子的作用,使肿瘤血管正常化,促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润,这是免疫治疗和抗血管治疗具有协同作用的原因之一。

 

抗癌新趋势-免疫联合疗法

图4.抗VEGF/VEGFR的药物类型和机制(来源:http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-148265_53.html?hashid=29230542458401&checkid=101380092759255)

 

在可以预见的未来,晚期癌症新的治疗方式肯定越来越多,联合治疗方案的选择肯定也越来越复杂,如何选择最合适的联合治疗策略有赖于大量的临床研究结果,就当下来说,可供参考的联合治疗疗效预测分子marker很少,我们能做的还有很多。很期待新型的革命性的联合治疗方式。

 

 

“以上信息仅供您参考。如有任何问题,请咨询医疗卫生专业人士”

 

参考文献:

[1]. Huang Y, Kim B, ChanC K, et al. Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy.[J].Nature Reviews Immunology, 2018.

[2]. Dai F, Kloepper J,Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics:opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.

[3]. 赵静,苏春霞. 肿瘤免疫治疗联合化学治疗的现状与未来[J]. Herald of Medicine, 2020, 1004-0781( 2020) 08-1084-05.

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