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2020 SABCS | 新型疗法不断涌现,谁在锦上添花,谁将雪中送炭?

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2020 SABCS | 新型疗法不断涌现,谁在锦上添花,谁将雪中送炭?

2020年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)年会于12月8日至12日以线上虚拟会议的形式召开。有哪些创新疗法在本次会议亮相呢?让我们一睹为快!

01 mTORC1/2抑制剂——Sapanisertib

PI3K/AKT/mTOR信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡和营养等多种细胞功能的调节,是肿瘤细胞中最常见的被激活的致癌信号通路,并在临床上被证明是多种癌症产生耐药性或转移的重要机制。近年来,以选择性抑制mTOR激酶为靶点的肿瘤治疗已经成为药物研究领域的热点。

Sapanisertib是新一代mTORC1/2抑制剂。2020 SABCS会议上公布的一项II期研究,探索了Sapanisertib联合氟维司群联合用于芳香化酶抑制剂(AI)治疗期间或之后进展的雌激素受体阳性(ER +)/人表皮生长因子受体-2阴性(HER2-)绝经后晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者。主要终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR),临床获益率(CBR),总生存期(OS)和安全性。

研究共纳入141例患者(A组[氟维司群,每日一次]:46例;B组[氟维司群+Sapanisertib,每日一次]:47例;C组[氟维司群+Sapanisertib,每周一次]:48例)。中位年龄为58岁,各组基线均衡。A、B、C三组的中位PFS分别为3.5个月、7.2个月和5.6个月。疗效数据如下:

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研究期间,共有三例患者死亡(A组2例,B组1例);所有死亡均归因于潜在疾病。最常见的不良事件(AE)包括:A组乏力(24%),高血糖、疲劳和头痛(各22%);B组高血糖(57%)和恶心(49%);C组恶心(87%)和呕吐(70%)。

研究显示,对于AI治疗期间或之后进展的ER + / HER2-晚期或转移性乳腺癌患者,氟维司群联合Sapanisertib方案(每日一次或每周一次)对比氟维司群单药显示出一定的临床获益。但是联合治疗方案的毒性也有所增加,导致出现更多的治疗中断。

02 PI3Kα抑制剂——GDC-0077

PALOMA-3研究已证实,氟维司群联合CDK4/6抑制剂哌柏西利与氟维司群单药相比,可显著延长激素受体(HR)阳性,HER2-晚期乳腺癌患者的PFS(11.2个月vs 4.6个月)。PI3K抑制剂是继CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂上市后的第三大作用于HR+晚期乳腺癌的靶向治疗药物。GDC-0077是一种新型的选择性PI3Kα抑制剂,GDC-0077+氟维司群+哌柏西利能否实现锦上添花?

2020 SABCS会议上,一项I/Ib研究探索了GDC-0077联合哌柏西利和氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-MBC患者的疗效。

研究共纳入28例内分泌治疗进展后的PIK3CA突变HR+/HER2-MBC患者,根据患者特征分为两个队列(A组13例和B组15例),接受GDC-0077(9 mg、qd)+哌柏西利(125 mg、d21/28)+氟维司群(500 mg、d1,在第1周期d15强化注射一次)方案(q4w)治疗,直至疾病进展或无法耐受。

B组主要为肥胖和/或糖尿病前期(体重指数≥30 kg / m2和/或HbA1c≥5.7%)患者,并且从在第1周期第1天开始每天接受500 mg-2000 mg的二甲双胍。在第1周期第15天开始应用GDC-0077。

A组GDC-0077的中位治疗持续时间为7.8个月(范围0.1-13.9),B组GDC-0077的中位治疗持续时间为6.5个月(1.2-11.2)。A组GDC-0077的累积剂量强度为98%,B组为88%。

共有13例患者(46%)终止治疗:11例是由于影像学疾病进展(A组3例,B组8例);1例是由于不良事件(B组;与治疗相关的2级脂膜炎);另外1例退出(B组)。

最常见的与治疗相关的AE(≥4例患者),A组包括口腔炎(92%),中性粒细胞减少症(85%),腹泻和高血糖症(各62%),疲劳(38%)以及脱发、恶心和血小板减少症(各31%);B组包括高血糖(67%),腹泻和中性粒细胞减少症(各53%),恶心(47%),口腔炎(47%)以及贫血,食欲下降和视力模糊(各27%)。

AE导致A组2例患者GDC-0077剂量减少(15%),而B组有4例(27%)。GDC-0077与哌柏西利和氟维司群联合使用的药代动力学与单药GDC-0077相似。

总体而言,25例具有可测量病灶的患者中,7例出现了(28%)部分缓解(PR),A组5/10例[50%],B组2/15例 [13%],均接受过氟维司群治疗。7例患者中有中6例确认PR。CBR为61%(17/28例:A组8例;B组9例)。在大多数患者中,通过ctDNA分析得到的PIK3CAmut等位基因频率降低。

这项研究表明,II期推荐剂量9 mg GDC-0077与哌柏西利和氟维司群在标准剂量下联合使用时,安全性可控。联合方案表现出初步的抗肿瘤活性,与单独GDC-0077相似的药代动力学,以及对PIK3CAmut等位基因频率的调节。目前正在进行GDC-0077 + 哌柏西利+氟维司群的III期研究(NCT04191499)。

03 FGFR抑制剂——Erdafitinib

成纤维细胞生长因子受体家族 (FGFR) 属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs),主要包含四种受体亚型 (FGFR-1,2,3和4)。FGFR信号通路异常现已成为多种肿瘤重要的成因。

据研究,实体瘤中约有7.1%的肿瘤样本存在FGFR功能异常。Erdafitinib是一种有效的、具有口服活性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。目前已被美国FDA批准用于在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的且具有FGFR3或FGFR2基因突变局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

2020 SABCS会议上,一项Ib期探索了erdafitinib联合哌柏西利和氟维司群治疗FGFR扩增的ER+/HER2-转移性乳腺癌的疗效。

研究共纳入26例患者,患者特征见下表:

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常见的1级和2级AE与erdafitinib和/或哌柏西利的靶向毒性相一致:粘膜炎(67%),高磷酸盐血症(61%),消化不良(52%),腹泻(48%),疲劳( 48%),中性粒细胞减少症(47%),手足综合征(38%),贫血(29%)和小肠溶解(14%)。5%的患者发生发热性中性粒细胞减少症,未见中央性浆液性视网膜病变。

严重AE少见:1例4级转氨酶升高(DLT;归因于氟维司群),1例3级结肠炎(归因于erdafitinib)和1例血栓栓塞事件(归因于哌柏西利)。

与氟维司群/哌柏西利联合使用时,erdafitinib的MTD为6 mg。没有观察到药物相互作用。8例患者由于在首次肿瘤评估之前就已中止治疗(主要是由于AE),因而无法评估其抗肿瘤效果。

在18例可评估的患者中:7例疾病进展(PD),8例疾病稳定(SD,其中4例因AE中断治疗),3例未完成首次肿瘤评估,4例仍在接受治疗。中位PFS为3个月,CBR为28%。但是,在6例高FGFR1扩增(FISH FGFR1:CEP8比率> 5;基因拷贝数> 10)和2例FGFR3扩增患者中均观察到较高的PFS(6个月)。

04 泛HER酪氨酸激酶抑制剂——Neratinib

Neratinib是一种口服的不可逆的泛HER(HER1,HER2,HER4)酪氨酸激酶抑制剂,2020 SABCS会议更新了II期篮子试验(SUMMIT)neratinib+曲妥珠单抗+氟维司群(N+T+F)联合治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的数据。研究共纳入46例患者,其中30例患者具有RECIST可测量的病灶并且可以评估疗效(见下表)。

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常见的AE是腹泻,其中15例(33%)患者报告3级腹泻(无4级腹泻),10例患者(22%)因腹泻而减少了neratinib剂量,但没有患者因此停止治疗。

该研究表明,N + T + F这一联合方案在经过多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌中显示出令人鼓舞的临床活性,包括之前接受过氟维司群和/或CDK4/6抑制剂治疗的患者。虽然3级腹泻的发生率高于单药neratinib,但可以通过洛哌丁胺预防。

06 CDK4/6抑制剂——Trilaciclib

Trilaciclib是一种新型CDK4/6抑制剂,具有降低骨髓抑制毒性的潜力。初步数据显示,在转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者中,与吉西他滨+卡铂方案((GCb))相比,吉西他滨+卡铂+trilaciclib显著提高了患者的OS (Tan et al., Lancet Oncol. 2019;20:1587-1601)。2020 SABCS会议上公布了该联合方案在整体人群的最终疗效数据。

这项随机、多中心II期研究纳入了美国26个地区活检确认的mTNBC患者,之前至多接受过两线化疗。符合条件患者随机分配为三组接受治疗,1组接受吉西他滨+卡铂(第1、8天),2组接受吉西他滨+卡铂+trilaciclib(240mg/m2;第1、8天),3组接受接受吉西他滨+卡铂(第2、9天)+trilaciclib(第1、2、8、9天),一个周期21天。通过Cox比例风险回归模型评估CDK4 / 6依赖性和PD-L1的表达与疗效的相关性。疗效数据如下:

中位随访时间

ORR

中位PFS

中位OS

1组

8.4个月

29.2%

5.7个月

12.6个月

2组

14.0个月

50.0%

9.4个月

NR

3组

15.3个月

38.7%

7.3个月

17.8个月

CDK4 / 6依赖性与疗效无关,PD-L1表达与抗肿瘤疗效见下表:

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该研究表明,与单独使用GCb方案相比,在GCb之前加入trilaciclib可以增强抗肿瘤疗效,并且OS的改善具有统计学意义。亚组分析表明,无论CDK4 / 6依赖状态和PD-L1表达如何,在GCb之前添加trilaciclib都会使患者受益。

07 pan-HER酪氨酸酶抑制剂——Poziotinib

Poziotinib是一种新型的pan-HER酪氨酸酶抑制剂,能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体(包括EGFR/HER2/HER4)的信号通路,从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖。Poziotinib在肺癌、乳腺癌、胃癌和头颈癌患者的临床试验中取得了可观的疗效。2020 SABCS会议上公布了一项II期研究,旨在探索Poziotinib用于经HER2靶向治疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。

该研究分为两个剂量组,共纳入67例患者(24mg剂量组33例;16mg剂量组34例),其中57例可评估。中位年龄为57(29-94)岁。除曲妥珠单抗和TDM-1外,75%的患者接受了帕妥珠单抗治疗,还有37%的患者接受了至少一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。24mg剂量组和16mg剂量组平均相对剂量强度分别为57%和51%,两组中分别有67%和47%的患者减少了剂量。

常见的≥3级与治疗有关的AE与其他二代TKI相似,包括腹泻(30%),皮疹(28%)和口腔炎(7%)。

24mg剂量组和16mg剂量组ORR分别为27%和26%,中位DOR分别为5.6个月和13个月,DCR分别为50%和70%,中位PFS分别为4.1和5.8个月。16mg剂量组有3例达到完全缓解(CR),另外2例CR尚未确认。

24mg剂量组和16mg剂量组接受过≥4线治疗(包括曲妥珠单抗,TDM1和帕妥珠单抗)的严重患者分别有24例和20例,其ORR均为25%;两组分别有13例和10例患者至少接受过一种TKI治疗,其ORR分别为23%和0%,但是由于样本量较小,因而无法进行任何有意义的评估。

08 HER3靶向ADC——U3-1402

U3-1402是靶向HER3的新型抗体偶联药物(ADC)。HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)家族成员,HER3靶点的治疗潜力长期以来被低估。近年来,HER3在多种人类癌症中表达升高已被观察到,并与实体肿瘤患者较差的生存率有关。

对其潜在机制的研究表明HER3表达导致EGFR/HER2-TKI耐药是癌症治疗失败的主要原因之一。HER3信号的激活也被证明可以促进癌症转移。此外,HER3突变的激活也突出了HER3作为直接治疗靶点的作用。

2020 SABCS会议上公布了一项I/II期研究,旨在探索U3-1402在HER3过表达的转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

该研究共纳入172例患者(114例[66%]为HR + / HER2-MBC)。中位年龄为56岁,U3-1402的中位治疗时间为5个月。101例患者(59%)因疾病进展而中止,15例患者(9%)因AE而中止。

最常见的≥3级治疗紧急不良事件(TEAEs)是中性粒细胞减少症(43例[25%]),血小板减少症(39例[23%]),白细胞减少症(28例[16%])和贫血(31例[18%])。有9例患者(5%)出现了与治疗相关的间质性肺疾病,包括1例5级AE。

85例HR + / HER2-乳腺癌患者在剂量扩展阶段通过盲法独立中央审查(BICR)评估了疗效。在接受4.8 mg / kg剂量治疗的HR + / HER2- / HER3 高表达的33例MBC患者中,10例(30%)出现缓解(均为PR),CBR(CR+ PR +SD ≥6个月)为45%(15/33)。

在接受6.4 mg / kg剂量治疗的HR – / HER2- / HER3高表达的31例MBC患者中,3例(10%)出现缓解(均为PR),CBR为16%(5/31)。

在接受6.4 mg / kg剂量治疗的HR + / HER2- / HER3低表达的21例MBC患者中,6例(29%)出现缓解(均为PR),CBR为33%(7/21)。

该研究显示,在经过多线治疗的HR+/HER2−/HER3表达的MBC患者中,U3-1402表现出了具有临床意义的抗肿瘤活性,其安全性与既往报道的一致。

参考文献:

[1]PD1-01 Open-label, randomized, phase 2 study of sapanisertib (TAK-228/MLN0128) in combination with fulvestrant in postmenopausal women with estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced or metastatic breast cancer (MBC) that previously progressed during or after aromatase inhibitor therapy (NCT02756364).

[2]PD1-02 A phase I/Ib study evaluating GDC-0077 + palbociclib (palbo) + fulvestrant in patients (pts) with PIK3CA-mutant (mut), hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer (HR+/HER2- mBC)

[3]PD1-03 A phase Ib trial of fulvestrant + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) palbociclib + pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) erdafitinib in FGFR-amplified/ ER+/ HER2-negative metastatic breast cancer (MBC)

[4]PD1-05 Latest findings from the breast cancer cohort in SUMMIT – a phase 2 ‘basket’ trial of neratinib + trastuzumab + fulvestrant for HER2-mutant, hormone receptor-positive, metastatic breast cancer

[5]PD1-06 Trilaciclib improves overall survival when given with gemcitabine/carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer: Final analysis of a randomized phase 2 trial

[6]PD1-07 A Phase 2 study of poziotinib in patients with HER2-positive metastatic breast cancer heavily pre-treated with HER2-targeted therapy

[7]PD1-09 Safety and efficacy results from the phase 1/2 study of U3-1402, a human epidermal growth factor receptor 3 (HER3)-directed antibody drug conjugate (ADC), in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC)

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