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苏逢锡教授团队研究亮相SABCS,揭示中国乳腺癌患者的基因图谱 | 2020 SABCS

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*仅供医学专业人士阅读参考

精准医学时代,全面探索中国乳腺癌精准治疗靶点

2020年第43届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于12月8-12日以线上形式召开。在本次会议上,多项临床研究将公布最新结果。其中一项来自中山大学孙逸仙纪念医院苏逢锡专科联盟苏逢锡教授团队“中国乳腺癌的基因图谱”临床研究成果精彩亮相于本次会议,该研究成果是乳腺癌精准医学进展的重要体现,有助于中国乳腺癌患者更大程度的实现精准治疗获益。

苏逢锡教授团队研究亮相SABCS,揭示中国乳腺癌患者的基因图谱 | 2020 SABCS

研究海报

苏逢锡教授团队研究成果简介

苏逢锡教授团队[1]旨在探讨中国乳腺癌的基因组图谱特征,利用FoundationOne CDx基因检测技术针对141名原发性和43名复发/转移性(R/M)乳腺癌患者进行全面基因组测序(CGP),以鉴定患者所有类型的基因组改变,包括碱基取代、插入和缺失、重排和拷贝数变化等。结果发现184例患者中共有164个突变基因。图1列出了所有184例患者中最常见的突变基因类型(N=21,突变频率>5%)。

突变频率>10%的前10个基因是:

  • TP53(60.87%)

  • PIK3CA(39.67%)

  • ERBB2(25.00%)

  • AD21(16.30%)

  • CCND1(15.22%)

  • FGF3(14.67%)

  • FGF19(14.67 %)

  • FGF4(14.13%)

  • MYC(11.96%)

  • SD3(WHSC1L1)(10.87%)

在原发性和R/M乳腺癌患者之间,有14个突变基因的差异为5%。R/M乳腺癌患者中TP53、ERBB2、RAD21、FGF19、FGF4、MYC、PTEN、BRCA1和RB1的突变频率较高,而原发性乳腺癌患者中PIK3CA、NSD3(WHSC1L1)、ZNF703、FGFR1和MDM2的突变频率较高。

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图1. 中国乳腺癌中前21个最常见突变基因的突变态势(突变频率>5%)(n=184)。上方的直方图显示了每位患者的突变总数。底部的条形表示临床特征,样本按原发性乳腺癌(n=141)和R/M乳腺癌(n=43)分组。左侧的侧边栏概括了每种基因的突变频率,并列出了原发性和R/M乳腺癌患者单独的突变频率。右侧的侧边栏对不同的突变类型进行了分类。

该研究还分析了HR+/HER-、HR+/HER+、HR-/HER+、HR-/HER-这4种乳腺癌分子分型中突变频率>10%的基因(图2),以探究具有不同近似分子亚型的乳腺癌患者之间基因突变类型的差异。

结果发现在4种分子分型中,ERBB2、TP53、PIK3CA是中国乳腺癌患者最为常见的突变类型,且ERBB2在HR-/HER+患者中突变频率最高,TP53在HR-/HER-患者中突变频率最高,PIK3CA在HR+/HER-患者中突变频率最高。

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图2. 中国乳腺癌的4种亚型中最常见的突变基因 (突变频率>10%)

研究还分析了中国乳腺癌患者重要通路相关的基因突变频率(图3),包括ERBB通路(突变频率为63.59%)、PI3K-Akt信号通路(突变频率为52.17%)、P53信号通路(突变频率为66.85%)、细胞周期通路(突变频率为31.98%)、MAPK通路(突变频率为34.78%)、同源重组缺失(突变频率为20.65%),提示中国乳腺癌患者针对这些通路相关基因突变进行靶向治疗获益的比例会增加。

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图3. 中国乳腺癌患者重要通路相关的基因突变频率。a:ERBB通路;b:PI3K-Akt信号通路;c:P53信号通路;d:细胞周期通路;e:MAPK通路;f:同源重组缺失(HRD)

此外,与癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据相比(图4),在中国乳腺癌患者发现了不同的ERBB2、PIK3CA、TP53变异位点。

苏逢锡教授团队研究亮相SABCS,揭示中国乳腺癌患者的基因图谱 | 2020 SABCS

图4. 中国或TCGA乳腺癌患者关键基因突变位点的分布和突变频率。a,c,e:中国乳腺癌队列中的ERBB2、PIK3CA、TP53突变;b,d,f:TCGA队列中的ERBB2、PIK3CA、TP53突变

总之,这项研究表明中国原发性和复发/转移性乳腺癌患者之间以及中国和其他种族乳腺癌患者之间存在显著的分子异质性。并提供了中国乳腺癌患者的基因组图谱、突变特征和潜在的分子靶点的数据,对中国乳腺癌患者精确治疗的临床获益和转化价值有重要的指导意义。

精准医学在苏逢锡专科联盟的实践

01. 乳腺癌精准医学的发展现状

精准医学是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学,是通过检测患者癌症的详细基因信息,达到精准治疗疾病和有效针对肿瘤进行个体化靶向治疗的目的[2]

美国癌症研究学会(AACR)在2014年癌症进展中特别提出,针对精准医学的创新临床试验可分为两大类,一类称为“篮子试验(Basket Trial)”,其本质就是一种药物应对不同癌种,将许多不同癌种串联起来而形成一类“新”的疾病,这与中医的“异病同治”殊途同归。

类临床试验称为“雨伞试验(Umbrella Trial)”,是指将不同靶点在同一时间内检测完成,然后根据不同靶基因分配不同的靶向药物。这与中医的“同病异治”有异曲同工之妙。这两种类型的临床试验,对精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展是革命性的创新。

可以说,精准医学是在临床试验基础上进一步的临床实践,并且精准医学强调疾病的基因共性,实际上是“同病异治”和“异病同治”的结合[2]

近年来,乳腺癌的治疗不断走向精准。既往研究表明相同病理类型及相同临床分期的乳腺癌,即使经历相同的治疗过程其预后仍然有较大差异,这表明乳腺癌存在高度的异质性。

作为分子高度异质性疾病,沿用的解剖学分期和组织学分类已不能满足其目前的临床诊治需求,而乳腺癌的分子分型已被越来越多的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标,并且不断发展完善。

从首次提出的HR+、HR-分型,到HR+/HER-、HR+/HER+、HR-/HER+、HR-/HER-这4种分子亚型,再到通过多基因含量测定进行分子学(内生型)亚组分型,最后到通过二代测序(NGS)进行的全面基因组分析,这表明乳腺癌已逐步进入精准医学指导下的分类治疗模式。

在分子水平联合组织学分类针对乳腺癌的发病机制、治疗及预后进行的研究也成为当前的热点方向[3]

02. “精准医学”带来的新辅助治疗观念变革

精准医学强调精准的个体化治疗,并根据患者具体情况,制定针对患者相对最佳的治疗方案,以期达到每个患者的最佳疗效。而新辅助治疗本身就是一种个体化治疗手段,乳腺癌的新辅助治疗需要识别高、中、低危患者,根据患者特征“量体裁衣”,制定个性化的精准治疗方案。

如针对未达到病理学完全缓解(pCR)的患者进行升阶治疗,针对低危患者可尝试降阶治疗。除了针对HER2阳性乳腺癌进行靶向升阶和针对三阴性乳腺癌(TNBC)进行化疗升阶,目前有研究针对术后有残留病灶的TNBC患者进行基因检测,并以基因为导向进行匹配治疗,为高危早期TNBC患者寻找仅有的最大的可能治愈的机会。

PERSEVERE研究对II期随机对照临床试验BRE12-158研究结果进行了二次分析,旨在评估基因检测指导的治疗策略能否改善早期TNBC患者新辅助化疗后的生存预后。

最新研究结果表明,新辅助治疗后仍有残留病灶的早期TNBC患者,其外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)及循环肿瘤细胞(CTC)可以有效区分出患者的疾病复发风险,ctDNA阳性患者肿瘤远处转移风险相比ctDNA阴性患者显著更高。并提示将ctDNA测序和CTCs计数结合可提高检测敏感性。

PERSEVERE研究还将针对当前结果继续进行深入探索,基于ctDNA阳性将TNBC患者分层,并分配患者分别接受与基因组测序结果相匹配的靶向治疗。研究结果或将为高复发风险且缺乏治疗手段的早期TNBC患者提供个性化治疗思路。

同时,这项研究说明对于新辅助治疗后仍有肿瘤残留的患者,新辅助治疗后有必要加强或延长治疗。研究结果也支持临床研究中将MRD(Minimal residual disease)作为主要的分层变量,对重要基因改变进行ctDNA检测,不仅可以发现超高复发风险人群,还可以提示药物治疗靶点。

同时,如果ctDNA和CTCs均阴性患者的良好结果能够一直保持,那么这些患者可能无法从额外治疗中获益,则有可能会获益于降阶治疗。

因此,未来研究中应进一步明确分子MRD 阳性患者根据基因指导的治疗是否可进一步改善预后,这也是PERSEVERE研究的核心,即探讨术后ctDNA阳性TNBC患者接受与基因测序结果相匹配的靶向药物治疗能否获益[4,5]

03. NGS助力晚期患者实现更大治疗获益

NGS有助于明确肿瘤驱动基因变异,指导晚期乳腺癌患者一线治疗。众所周知TNBC整体预后较其他分型差,更易发生内脏及中枢神经系统转移,通过高通量测序技术进一步对晚期TNBC进行细分,靶向驱动基因实现TNBC的精准治疗,如BRCA1/2突变给予铂类药物和PARP 抑制剂、AR 受体阳性给予 AR 拮抗剂、PD-L1阳性给予免疫检查点抑制剂的治疗等[6]。这表明精准医疗模式的发展为提高晚期TNBC患者预后提供机遇。

此外,NGS还能在分子水平上检测乳腺癌耐药相关的基因,从而指导晚期乳腺癌的后续治疗。如部分HER2阳性R/M乳腺癌患者会对抗HER2治疗产生原发或继发性耐药[7],其耐药机制可能与 PTEN基因表达缺失和 PIK3CA基因突变参与的上调细胞内信号传导、增加血管生成及免疫因素等相关。在晚期一线耐药后进行NGS检测,有助于明确患者的耐药基因,从而指导其后续治疗,为患者争取更长生存。

专家介绍

苏逢锡教授团队研究亮相SABCS,揭示中国乳腺癌患者的基因图谱 | 2020 SABCS

苏逢锡教授

  • 中山大学名医

  • 中国百万妇女普查工程广东省首席专家

  • 创办广东省医学会乳腺病分会,任首届主任委员

  • 创办广东省医师协会乳腺专科医师分会,任首届主任委员

  • 首任中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部主任

  • 5th国际乳腺肿瘤整形外科研讨会大会主席

  • 参与创建中山大学孙逸仙纪念医院乳腺专科,历任专科负责人、乳腺甲状腺专科主任、乳腺专科主任、乳腺肿瘤医学部主任。

  • 从事本专业40年,主刀乳腺手术一万台以上,诊病15万人次以上

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陈凯医生

  • 副主任医师 博士生导师

  • 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员

  • 广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

  • 广东省医师协会乳腺专科医师分会委员

  • 广东省医学会外科学分会青年委员会副主任委员

  • 广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会副主任委员

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赵健丽医生

  • 肿瘤内科医生 博士

  • 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员

  • 广东省抗癌协会专业委员会委员

  • 广东省健康管理学会生育力保护专业委员会委员

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尤秋婷医生

  • 苏逢锡诊所/专科门诊部创始人之一以及运营负责人

  • 广东省医疗行业协会乳腺分会委员

  • 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科分会委员

参考文献

[1] Zhao JL, You QT, Chen Y, et al. The Genomic Landscape of Chinese Breast Cancer.2020 SABCS.

[2] 吴一龙.精准癌医学:走向未来的路. 循证医学. 2015; 15 (1):1-3.

[3] 赵毅,邓鑫.乳腺癌分子分型与治疗策略. 中国实用外科杂志; 2015;35(7):704-708.

[4] Abstract GS5-02: Detection of circulating tumor DNA (ctDNA) after neoadjuvant chemotherapy is significantly associated with disease recurrence in early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): Preplanned correlative results from clinical trial BRE12-158.

[5] Radovich M, Jiang G, Hancock BA, et al. Association of Circulating Tumor DNA and Circulating Tumor Cells After Neoadjuvant Chemotherapy With Disease Recurrence in Patients With Triple-Negative Breast Cancer: Preplanned Secondary Analysis of the BRE12-158 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Sep 1;6(9):1410-1415.

[6]叶青,江泽飞.三阴性乳腺癌精准治疗的机遇. 中国肿瘤临床.2016;43(24):1074-1077.

[7]Wong H,Leung R,Kwong A,et al. Integrating molecular mechanisms and clinical evidence in the management of trastuzumab resistant or refractory HER-2 + metastatic breast cancer[J]. Oncologist,2011, 16(11):1535-1546.

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