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章真教授团队最新研究 | 肠道菌群预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗的疗效

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结直肠癌(CRC)是最普遍的癌病之一,约占全世界与癌病有关致死人数的10%。1/3约为直肠癌,最少25%的病案在原始确诊时即处在末期。充分考虑直肠癌患者部分发作风险性高,新輔助放化疗(nCRT)已变成部分末期直肠癌(LARC)患者的规范治疗方法。

可是,nCRT的疗效存有个别差异。除此之外,近20%接受nCRT医治的患者可能产生与医治有关的副作用,比如疲惫,放射性物质直肠炎和骨髓抑制等。

是不是有靠谱的点评方式对nCRT的疗效开展预测?近日,Clinical Cancer Research发布了复旦附设肿瘤医院门诊章真专家教授带头的一项科学研究,讨论了LARC患者中肠道菌群对新輔助放化疗疗效的预测使用价值。

章真教授团队最新研究 | 肠道菌群预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗的疗效

放疗和化疗均会危害肿瘤的免疫系统微自然环境。近些年,多种科学研究提醒,肠道菌群参加寄主的免疫系统管控及细胞凋亡、自噬等通道调整,可能危害抗肿瘤免疫疗法和放化疗的疗效。

殊不知现阶段有关肠道菌群怎样危害放化疗疗效,尚欠缺科学研究直接证据。因而,章真专家教授精英团队起动了此项创新性纵向研究。

科学研究共列入84例在复旦附设肿瘤医院门诊放化疗管理中心接受新輔助放化疗的LARC患者,搜集其医治逐渐前和医治进行后的排泄物样版各84份和83份;并从身心健康群体中搜集了31份排泄物样版做为对比。

科学研究工作人员对这198份样版开展了16S rRNA转录组测序,并创新性地搜集了全部患者的基准线数据信息及临床医学材料。

依据AJCC第八版肿瘤胆怯得分(TRG)评定对nCRT的反映,并将患者分成2组:TRG得分为0~1的45例患者归到合理组(R组),TRG得分为2~3的38例患者归到劣效组(NR组)(图1)。

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图1 研究设计

科学研究結果提醒,LARC患者中间有益菌特点存有异方差性。依据有益菌特点将LARC患者分成1型和2型。在其中1型与正常人有益菌组成差别明显,2型则与正常人有益菌类似。

较为两大类患者对新輔助放化疗的回复率发觉,2型患者的疗效回复率明显高过1型。这提醒部分末期直肠癌患者中存有的有益菌异方差性可能与疗效有关(图2)。

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图2 LARC患者中间有益菌特点与疗效

LARC患者与身心健康群体的肠道菌群组成存有明显差别。剖析显示信息,LARC患者中,15种微生物菌种进化速率持续上升,包含普纽荷兰氏菌,卟啉单胞菌,梭菌,微单胞菌和消化吸收链球菌感染。

进一步分析表明,LARC患者中,脆弱拟杆菌、粪肠网易考拉链球菌、扭链瘤胃革兰阴性杆菌过高,而在身心健康群体中,AKK 菌、食葡糖利文斯顿拜瑞氏菌、双岐杆菌、唾沫链球菌感染唾沫亚种显著大量。

LARC患者与身心健康群体的有益菌特点存有明显差别。与肠道菌群相互影响关键产生在病菌种属内的身心健康群体反过来,LARC患者的肠道菌群分成2个缝隙连接的生态系统,这种生态系统由不一样的病菌种属构成(图3)。

其中一个生态系统主要是丁酸盐造成菌。丁酸盐是乙状结肠体细胞的优选动能来源于,并具备潜在性的防癌特异性,因而大家觉得该一部分为“肠道益生菌群”。

另一个生态系统由沃氏嗜胆菌和卵型拟杆菌组成,据报道二者均与CRC有关,因而大家觉得该一部分为“病原菌群”。病菌燃气表预测剖析显示信息,与身心健康群体对比,LARC患者的潜在性病原菌群提升。

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图3 LARC患者与身心健康群体的有益菌特点

总结:LARC患者肠道菌群的组成,相互影响和燃气表与身心健康群体明显不一样。

在明确了LARC患者中肠道微生物的特点以后,科学研究工作人员再次讨论了nCRT对肠道菌群的危害,及其对肠道菌群的这种影响是不是与医治反映有关。

剖析显示信息,与nCRT医治后的样版对比,nCRT医治前的样版中肠道菌群的多④性和不效率性显著高些,而且R组对比NR组转变更显著。nCRT医治后结直肠癌有关病原菌进化速率明显降低;而有利相互依存菌,包含乳酸杆菌、链球菌属等进化速率提升。

尤其是有利相互依存菌的提升仅常见于R组。这提醒,有利相互依存菌的提升可能与nCRT疗效有关。特别注意的是,虽然nCRT巨大地更改了LARC患者的肠道菌群,但与身心健康群体对比仍存有明显差别。

链球菌感染在肠道菌群中十分关键。在nCRT医治后的样版中,无论医治反映怎样,“病原菌群”都是会与周边环境中的链球菌感染产生相互影响。

从总体上,在R组nCRT医治后的样版中,“病原菌群”和“肠道益生菌群”根据链球菌感染产生联接,但在NR组nCRT医治后的样版中未观查到(图4)。

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图4 nCRT后R组和NR组的有益菌特点

总结:nCRT明显减少了LARC患者的有益菌进化速率,其水平可能与nCRT反映相关。除此之外,nCRT根据降低肠胃病原菌和提升有利相互依存菌来重构肠道菌群,后面一种仅在R亚组中观查到。

根据之上結果,科学研究工作人员推断肠道菌群可能为预测LARC患者对nCRT的反映出示潜在性的生物标志物,因而对新輔助放化疗前的基准线样版进一步剖析发觉,一些与短链脂肪酸新陈代谢有关的病菌在R组里明显聚集,而梭杆菌属等在NR组里明显聚集。

除此之外,R组的“肠道益生菌群”比NR组更聚集,而NR组的“病原菌群”比R组更聚集(图5)。

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图5 R组和NR组有益菌组成

为了将该科学研究結果转换为临床医学运用,科学研究工作人员根据肠道菌群谱搭建了用以预测LARC患者新辅助治疗疗效的随机森林支持向量机。

将84例接受nCRT医治的患者任意分成2个序列,包含训炼序列(由19例合理患者和18例劣效患者组成)和认证序列(由剩下的26位合理患者和21位劣效患者组成)。

训炼序列实体模型的曲线图下总面积达94%,认证序列实体模型的曲线图下总面积达74%(图6)。

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图6 随机森林支持向量机

下表汇总了实体模型在cut off数值0.5时的支持向量机的预测主要表现(表1),2个序列的特异度和呈阳性预测值均做到80%之上。提醒该实体模型针对预测nCRT的反映成绩突出,尤其是针对TRG 0~一分的合理患者的预测实际效果更强。

表1 随机森林支持向量机的预测特性

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汇总:该科学研究结果显示,肠道菌群具备出示新輔助放化疗疗效预测生物标志物的潜在性使用价值。将来尚需进一步认证其在部分末期直肠癌中的功效。

论文参考文献:Yi, Y, et al. Gut microbiome components predict response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer patients: a prospective, longitudinal study. Clinical Cancer Research, clincanres.3445.2020. doi:10.1158/1078-0432.ccr-20-3445

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