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深度挖掘 | 回顾头颈鳞癌免疫治疗三大研究数据

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为了提升头颈肿瘤的规范性诊治和多课程合作,2020 CSCO-修真头颈肿瘤社区论坛于11月28日上海市区举办。此次大会中,江苏肿瘤医院门诊的曹国春教授、湖南肿瘤医院门诊的张勇教授及其上海交大附设第九中心医院的朱国培教授,为大家产生了头颈肿瘤免疫疗法的最新消息。

曹国春教授:KEYNOTE-048研究数据信息的深层发掘

发作/转移癌头颈部鳞癌(R/M HNSCC)5年生存率小于5%,临床治疗要求并未被考虑。现阶段,R/M HNSCC的一线治疗方案为EXTREME计划方案,即西妥昔单抗滑膜肉瘤或卡铂 5氟尿嘧啶(FU)。

研究详细介绍

KEYNOTE-048研究列入口咽、口腔内部、咽下和喉的鳞状细胞癌病人,按1:1:1任意分派至三组:帕博利珠单抗单药组(P组)、帕博利珠单抗 放化疗组(P C组)及其EXTREME计划方案组(E组)。

层次要素包含:PD-L1表述情况(肿瘤体细胞阳性占比成绩[TPS]≥50%或<50%),口咽癌的p16情况(阳性vs呈阴性)、ECOG PS(0或1)。

关键终点站为对PD-L1综合性阳性得分(CPS)>=20,CPS>=1和整体群体的总存活期(OS)和无进度存活期(PFS);主次终点站包含CPS>=20,CPS>=1和整体群体6个月和12个月的PFS率、客观缓解率(ORR)、生活品质,及其整体群体的安全系数和耐受力。

曹教授表明,KEYNOTE-048研究非常值得我国临床医生学习培训,一个研究解决了好几个难题,且统计学设计方案十分精致,非常值得临床医生效仿。

P C组 vs E组研究結果

第二次中后期剖析数据显示,P C组明显改进整体群体的负相关OS(13.0 vs 10.7个月)。四年长期性随诊数据信息再度确认了P C的长期性存活获利,P C组的四年OS率是19.4%,是E组(4.5%)的4.3倍。

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图1 整体群体OS結果

四年长期性随诊数据信息数据显示,在PD-L1阳性群体中,P C组对比E组获利更明显。CPS≥20的群体,负相关OS为14.7 vs 11个月;CPS≥1的群体,负相关OS为13.6 vs 10.4个月,身亡风险性各自降低40%及35%。

减轻率二组类似,但P C组的放任不管(CR)率及负相关减轻延迟时间(DoR)高过E组。另外,四年长期性随诊数据信息显示信息P C组的医治有关不良反应(AE)的发病率与E组无明显差别,安全系数平稳。

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图2 CPS≥20和CPS≥1人群的OS結果

P组vsE组研究結果

第二次中后期剖析数据显示,P组明显改进PD-L1阳性群体的负相关OS,CPS≥20群体的负相关OS为14.9 vs 10.7个月,CPS≥1人群的负相关OS为12.3 vs 10.3个月。在总群体中,P组非劣于E组。

四年长期性任意数据信息再度确认了P组的长期性OS获利。CPS≥20的群体,P组的四年OS率达21.6%,是E组(8.0%)的2.7倍;CPS≥1的群体,P组的四年OS率达16.7%,是E组(5.9%)的2.8倍。P组减轻率略低E组,但CR率与立位DoR高过E组。

四年长期性随诊数据信息显示信息安全系数平稳,P组医治有关AE的发病率小于E组。

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图3 CPS≥20和CPS≥1人群的OS結果

不管病症情况为发作或迁移,帕博利珠单抗单药或协同放化疗的负相关OS值均高过EXTREME计划方案。

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图4 发作/迁移群体結果比照

从总体上,与EXTERME计划方案对比,帕博利珠单抗 放化疗明显改进总群体的OS,PD-L1阳性群体获利更明显,并且长期功效更优质;帕博利珠单抗单药明显改进PD-L1阳性群体的OS,在总群体中OS非劣于EXTREME计划方案,随诊越长,长期功效更优质。

临床医学中关心的难题

下面,曹教授就临床医学中关心的好多个难题开展了讨论:

挑选TPS還是CPS挑选免疫疗法获利人:KEYNOTE-012研究发觉针对头颈部肿瘤,CPS较TPS更灵巧。

CPS<1及CPS 1-19的PD-L1低表述群体可否从免疫疗法中获利:在CPS低表述群体中不建议甄选帕博利珠单抗单药治疗,但若病人有别的病症或不可以承受放化疗等缘故,可挑选帕博利珠单抗单药治疗。

末期头颈部鳞癌一线应用免疫疗法還是规范EXTREME计划方案:与EXTREME计划方案对比,帕博利珠单抗 放化疗及其帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性群体终点站PFS2均有增加,因而强烈推荐应用免疫疗法。

张勇教授:CheckMate-141研究数据信息的深层发掘

HNSCC是一种免疫抑制性肿瘤,现阶段海外已准许纳武利尤单抗、帕博利珠单抗用以R/M HNSCC的医治,且根据CheckMate-141研究,纳武利尤单抗是我国第一个且现阶段唯一获准用以R/M HNSCC的PD-1缓聚剂。

研究详细介绍

CheckMate-141研究是一项任意、国际性Ⅲ期临床医学研究,致力于评定纳武利尤单抗vs研究者挑选(IC)的计划方案医治R/M HNSCC的功效和安全系数。

研究列入以铂类为基本医治期内或最后一次医治后6个月内产生肿瘤进度、以往未接受过对于T体细胞共刺激性或免疫检查点的靶向药物治疗、口咽喉部或咽喉的R/M HNSCC病人,按2:1任意分派至纳武利尤单抗组和IC组(甲氨蝶呤、多西他赛、西妥昔单抗)。

关键终点站为OS,主次终点站包含PFS、ORR、DoR安全系数及其生活品质等。

研究結果

最开始剖析显示信息,负相关随诊5.一个月,纳武利尤单抗组一年OS率是36.0%,明显高过对照实验的16.6%。依据此数据信息結果,英国FDA和欧盟国家依次准许纳武利尤单抗用以铂类医治不成功的R/M HNSCC。

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图5 最开始剖析OS結果

2年随诊数据信息显示信息,纳武利尤单抗组较IC组医治第二年可减少32%身亡风险性,负相关OS高过IC组(7.7 vs 5.一个月),2年OS率基本上为IC组的3倍,意向医治群体(ITT)中显示信息出长久平稳的存活获利。

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图6 2年OS結果

纳武利尤单抗的安全系数优良,比较严重医治有关AE的发病率小于IC组(7.2% vs 15.3%);病人生活品质改进,明显好于IC组。

纳武利尤单抗适用范围深层剖析

纳武利尤单抗对于不一样群体的治疗效果以下,显示信息财务出纳武利尤单抗比照IC组,存活获利明显:

一线R/M HNSCC铂类不适合病人:76(21.1%)位部分末期輔助医治或初治时(与放化疗一起)经铂类医治后进度的病人,接受了一线纳武利尤单抗或IC医治,纳武利尤单抗组的负相关OS(7.7 vs 3.3个月)和2年OS率(20% vs 4%)明显改进。

PD-L1表述状况:PD-L1阳性或呈阴性病人均有OS获利。PD-L1表述≥1%的群体中,纳武利尤单抗组和IC组的负相关OS各自为8.2个月和4.7个月,身亡风险性较对照实验降低45%;PD-L1表述<1%的群体中,负相关OS各自为6.5个月和5.5个月。身亡风险性减少27%。

HPV情况:不管HPV情况怎样,均可见到纳武利尤单抗产生存活获利。

老人群:不管年纪尺寸,纳武利尤单抗单抗组均有高些的ORR。30月存活率各自为11.2% vs 1.4%(<65岁)和13.0% vs 3.3%(≥65岁)。

亚洲地区群体:纳武利尤单抗增加亚洲地区群体的OS较全世界病人更长(9.5 vs 7.5个月)。

西妥昔单抗经治:不管西妥昔单抗经治是否,纳武利尤单抗组病人存活均得到改进。

不一样功效病人的存活获利:CR/一部分减轻(PR)病人中纳武利尤单抗有长期性存活获利,18个月存活率为83.3% vs 33.37%,24个月存活率为74.8% vs 16.7%。病症平稳(SD)病人也可以做到明显长期性存活获利,负相关OS为11.1 vs 7.5个月,24个月存活率为20.9% vs 11.3%。

朱国培教授:从JAVELIN Head and Neck 100研究的失败论放化疗协同免疫系统

免疫疗法重构了HNSCC的医治布局,但在R/M HNSCC中,PD-1缓聚剂仍存有许多缺陷。此次汇报致力于探讨放化疗(RT)协同免疫疗法(IO)在头颈肿瘤的运用。

JAVELIN Head and Neck 100研究致力于评定Avelumab协同规范医治化放化疗与独立应用规范放疗化疗医治部分末期HNSCC病人的一线医治的抗肿瘤特异性,最终結果为呈阴性。

除该研究外,GORTEC研究将放化疗协同西妥昔单抗和放化疗协同帕博利珠单抗想比照,結果也为呈阴性。这两个研究说明,基本的大使用量、大规模放化疗协同免疫疗法都未获得阳性結果。为什么結果不尽如人意?最先看来一下PD-1与PD-L1缓聚剂的不一样。

JAVELIN 用的是PD-L1缓聚剂。PD-L1缓聚剂为IgG1抗原,危害的是肿瘤体细胞,使其褪掉掩藏。PD-1缓聚剂为IgG4抗原,危害的是免疫系统T细胞的功能。在头颈肿瘤中,PD-L1在肿瘤体细胞和细胞免疫上均有表述,且肿瘤体细胞表述只占约1/3,因而PD-L1缓聚剂的实际效果略差于PD-1缓聚剂。

而PD-1仅在细胞免疫中表述,因而PD-1缓聚剂功效于细胞免疫的工作能力更强。而且,在放化疗中后期,肿瘤体细胞处在免疫抑制的自然环境,激话大量的细胞免疫才可以充分发挥更强的抗肿瘤功效,也说明了PD-1缓聚剂的功效更强。

除此之外,直射位置也会危害RT IO的功效。研究发觉,直射肿瘤和淋巴结节协同免疫疗法,比仅直射肿瘤位置协同免疫疗法的实际效果差,它是因为放化疗充分发挥必须取决于功能齐全的人体免疫系统。

肿瘤引流方法淋巴结节(DLN)是树突细胞把肿瘤抗原体递呈给T体细胞的场地,等同于抗肿瘤免疫系统战斗总指挥部,若放化疗把淋巴结节所有照死,会巨大地减少抗肿瘤功效。

朱教授表明,在免疫疗法时期,血夜和淋巴结全是风险性人体器官,能少照就少照。小动物实验证实,大切分放化疗更有利于激起体液免疫,直射全部位置的肿瘤有利于获得更强的免疫系统激话实际效果。

在2020年ASCO交流会上,一项口头报告展现了原点肿瘤大切分放化疗(HFRT) 远位肿瘤低切分放化疗(LDRT)的治疗方式在肺癌行业的取得成功。HFRT可提高部分疾病的功效,降低部分肿瘤的发作;LDRT可降低微迁移疾病,减少远方肿瘤的复发。

RT IO在HNSCC的医治中存有好多个优点:克服关键机构相溶性一氧化氮合酶-1(MHC-1)抗原体递呈的缺点,有利于被T体细胞鉴别;放化疗重构肿瘤微自然环境;放化疗也会引起免疫抑制的肿瘤微自然环境,限定原点预苗产生。现阶段仍欠缺强有力的临床数据确认放化疗与免疫疗法的协同效应。

RT IO应遵照不因危害免疫刺激数据信号或肿瘤侵润网织红细胞的特异性为协同医治的标准。RT IO的协作体制包含:室内空间协作、時间调整、微生物协作、细胞毒功效的提高和一切正常机构维护。

最终,朱教授开展了汇总:

新輔助立体式定项体部放化疗(SBRT) IO:初期結果催人奋进,RT IO协同作用身后的分子生物学体制并未彻底掌握。

当期RT IO:小剂量切分使用量,放化疗周期时间增加,直射范畴包括淋巴结引流方法区,当期放化疗的应用均是不好IO实际效果的要素。

手术后輔助RT IO:肿瘤引流方法淋巴结节的缺少,解剖学构造的更改,残余肿瘤体细胞的手术床免疫抑制自然环境均是不可忽视的可能减少IO实际效果的要素。

保持IO:需考虑到长期性服药的毒副作用、经济发展层面、依从等。

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