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一文盘点 | EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗选择及研究进展

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过去的十年中,分子结构靶向药物治疗在各种恶变肿瘤医治中获得了史无前例的发展趋势,在其中最引人注意的是EGFR酪氨酸激酶缓聚剂(EGFR-TKIs)靶向药物治疗末期非小细胞肺癌(NSCLC)。

伴随着基因检查技术性和驱动基因科学研究的逐步推进,除开最开始发觉EGFR经典突变(19外显子缺少和21外显子L858R突变)之外,更是多少见的突变也可能变成新式医治靶标。文中汇总了EGFR非经典突变的种类,及其不一样EGFR TKI在非经典突变中的目前功效数据信息。

EGFR非经典突变就是指除经典突变外的突变,以往科学研究显示信息,EGFR非经典突变约占EGFR突变呈阳性NSCLC患者的10%~20%,关键包含外显子18突变和外显子20/21/19等其他低頻突变。

EGFR TKI是EGFR比较敏感突变患者的一线规范治疗方案。头死对头创新性临床实验显示信息,第二代和第三代EGFR TKI功效好于第一代EGFR TKI。奥希替尼比照第一代EGFR TKI显示信息出OS的明显获利和优良的耐受力。可是针对EGFR非经典突变患者,目前的EGFR TKI是不是一样合理?

迄今为止,基本上全部比照不一样EGFR TKI的头死对头临床实验均限于EGFR比较敏感突变(19外显子缺少和21外显子L858R点突变),包含LUX-Lung7(阿法替尼vs 吉非替尼)、FLAURA(奥希替尼 vs 厄洛替尼或吉非替尼)、ARCHER-1050(达可替尼vs吉非替尼)。而LUX-Lung3和LUX-Lung6这两项科学研究则评定了阿法替尼比照放化疗在全部EGFR突变患者中的功效。

关键非经典突变

除20外显子插进外,最普遍的EGFR非经典突变包含G719X(G719S、G719A、G719C和G719D),S768I、L861Q点突变,各自坐落于18、20和21外显子。这三类突变各自占全部EGFR突变的3%、1%和1%。G719X一般 与别的EGFR突变并存。

LUX-Lung3和LUX-Lung6归纳剖析中,75例非经典突变患者接受阿法替尼医治,在其中,各自有18、16、8例患者带上G719X、L861Q和S768I突变,客观缓解率(ORR)各自为78%、56%和100%,负相关无进度存活期(PFS)各自为13.八个月、8.两个月和14.七个月。

最近一项来源于日本的II期科学研究显示信息,“关键”非经典突变患者对奥希替尼较比较敏感(表1)。G719X(n=19)、L861Q(n=9)和S768I(n=8)突变患者的ORR各自为53%、78%和38%,负相关PFS各自为8.两个月、15.两个月和12.3个月。

III期NEJ-002(吉非替尼 vs 放化疗)亚剖析数据显示,G719X、S768I、L861Q突变对吉非替尼不比较敏感,ORR为20%。最近,一项III期科学研究显示信息,吉非替尼协同双药放化疗可改进PFS和总存活期(OS),但毒副作用也提升。EGFR TKI协同放化疗在EGFR非经典突变患者中可能合理,但必须进一步认证。

现阶段,无回顾性分析探寻达可替尼和厄洛替尼在EGFR非经典突变患者中的功效。

有几类真实的世界科学研究探寻了第一代EGFR TKI的功效(表1)。整体上,这种药科学研究显示信息出第一代EGFR TKI在EGFR非经典突变患者中不一样的功效。

但关键EGFR非经典突变与EGFR比较敏感突变另外存有时,ORR好像与仅带上EGFR比较敏感突变时相近。除此之外,G719X、L861Q突变并存时对第一代EGFR TKI轻中度比较敏感。

表1 关键EGFR非经典突变在不一样EGFR TKI中的临床数据

一文盘点 | EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗选择及研究进展

一项在中国台湾进行的描述性研究多管理中心科学研究中,厄洛替尼/吉非替尼在G719X (n = 78)、L861Q (n = 57)或S768I (n = 7)突变患者中的ORR各自为37%、40%和33%。在我国进行的一项真实的世界科学研究中,第一代EGFR TKI在关键EGFR非经典突变患者中显示信息出一定抗肿瘤特异性,ORR为21%~47%。

一些真实的世界科学研究也探寻了不一样EGFR TKI的功效。一项单管理中心回顾性分析探寻了厄洛替尼/吉非替尼(n=14)和阿法替尼(n=10)在G719X/L861Q/S768I突变患者中的功效。

数据显示,厄洛替尼/吉非替尼组和阿法替尼组的负相关PFS各自为2.6个月和18.3个月(P=0.12),ORR各自为57%和70%。

根据现阶段的科学研究数据信息,学者强烈推荐阿法替尼或奥希替尼可考虑到用以关键EGFR非经典突变初治NSCLC患者的一线医治。医治挑选最后在于医师的挑选和别的要素。潜在性神经中枢系统软件(CNS)特异性是关键的考虑到要素。

最近一项科学研究显示信息,EGFR非经典突变在EGFR突变呈阳性CNS迁移患者中较普遍(54%),尽管阿法替尼和奥希替尼被证实对脑转合理,并能降低CNS进度风险性,但其在EGFR非经典突变患者中的科学研究数据信息比较有限。

别的EGFR非经典突变

01 外显子18(G719X以外)

除开G719X,学者已发觉了NSCLC中坐落于外显子18的别的突变,包含E709X(~0.3%)和外显子18缺少突变(~0.3%)。二项回顾性分析中,第一代EGFR TKI在E709X突变(n=8、n=18)患者中的ORR各自为53%和50%。另一项科学研究中,8例E709X突变患者接受阿法替尼医治,在其中3例患者减轻。

在一项科学研究的数据库查询中,学者发觉了2例18外显子缺少突变患者,均对阿法替尼医治有回复。比较之下,在接受第一代EGFR TKI医治的4例患者中,仅有1例患者有回复。

02 外显子19

非经典19外显子突变包含少见更换突变比如L747P/S突变、插进/缺少突变比如L747_A750>P突变和插进突变比如I744_K745KIPVAI突变。这种少见突变对EGFR TKI好像显示信息出不一样的敏感度,突显了精准检验和19外显子突变亚归类的必要性。

一项科学研究显示信息,L747P/S突变对第一代EGFR TKI抗药性而可能对阿法替尼比较敏感,5例接受阿法替尼医治的患者中,有4例回复。KCSG-LU15-09科学研究中,1例L747S突变患者对奥希替尼医治回复。

插进/缺少突变虽被分类为19外显子突变,但其在不一样EGFR TKI中好像有不一样的敏感度。比如,L747_A750>P与对厄洛替尼回复不错有关。最近,一项科学研究中,19外显子插进/缺少突变(n=4,不包括L747_A750>P)对阿法替尼回复。

03 20外显子(S768I和T790M突变以外)

除S768I以外,20外显子的别的突变包含L774C、R776X、V785M和Q787Q突变。临床前研究中,这种少见突变肿瘤体细胞在阿法替尼和奥希替尼(比照第一代EGFR TKI)中显示信息出不错的抗肿瘤特异性。

04 21外显子(L861Q突变以外)

一项临床实验显示信息,L858M、Del21、H870R和L861P突变患者对阿法替尼医治回复。最近发布的一个病例报道中,1例带上R670W (exon 17)、H833V和H835L突变患者对吉非替尼抗药性,接着,该患者对事后阿法替尼回复,抗药性后,对奥希替尼医治回复。

复合型突变

最近数据信息显示信息,达到25% EGFR突变NSCLC患者存有复合型突变。复合型突变对EGFR TKI的敏感度或抗药性好像非常大水平中受随着突变的危害。若已经知道二种突变均对某一EGFR TKI比较敏感,功效一般 可与单独非经典突变功效非常。反过来,若敏感度和抗药性突变并存,则敏感度会减少。

在阿法替尼医治非经典突变患者数据库查询中,40例患者带上复合型突变接受阿法替尼医治。在其中,26例患者带上最少一种“关键”非经典突变。在可评定患者中,ORR为77%,负相关减轻延迟时间(DOR)为16.6个月。

II期KCSG-LU15-09科学研究中,4例(2例患者带上G719X L861Q、2例患带上S768I G719X)患者带上复合型突变,4例患者中3例患者对奥希替尼回复。

结果和强烈推荐

根据现阶段的科学研究数据信息,创作者提议,考虑到阿法替尼或奥希替尼做为关键EGFR非经典突变患者的一线治疗方案挑选。

实际上,根据LUX-2、3和6的亚剖析結果,阿法替尼已获准用以非抗药性少见突变NSCLC的医治。图1例举了可能从阿法替尼或奥希替尼医治中获利的实际少见突变种类。

一文盘点 | EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗选择及研究进展

图1 重要EGFR非经典突变种类

针对包含T790M突变的复合型突变,奥希替尼是唯一获准的EGFR TKI。18外显子缺少突变和一些19外显子插进/缺少突变对阿法替尼或奥希替尼比较敏感。

论文参考文献

Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small-cell lung cancer: focus on osimertinib (AZD9291). Onco Targets Ther. 2017 Mar 22;10:1757-1766. doi: 10.2147/OTT.S100650. PMID: 28367058; PMCID: PMC5370386.

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