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Eunice S Wang教授:AML领域治疗新进展

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转自《肿瘤瞭望

Eunice S Wang教授:AML领域治疗新进展

《肿瘤瞭望》:请您总结一下近两年来,AML治疗领域有哪些新药面世呢?

2020 ASH

Wang教授:在过去的两年中,在美国我们已经采用了许多不同的疗法和药物,这些药物被批准用于治疗急性髓细胞性白血病。

这些包括针对特定突变的靶向治疗方法,这些突变通常在急性髓细胞性白血病中明确诊断,特别是FLT3和IDH1 / IDH2突变。我们已经批准了两种用于FLT3突变疾病的药物【1】Midostaurin,一种口服泛激酶抑制剂,已加入强化化疗以治疗新诊断的AML。以及批准用于单药治疗复发性和难治性FLT3突变AML患者的第二代FLT3抑制剂【2】gilteritinib。

另外,我们有两种IDH1和IDH2的小分子抑制剂【3】ivosidenib靶向IDH1突变、【4】enasidenib靶向IDH2突变。

我们还重新获得或重新批准了抗体药物偶联物吉妥单抗【5】(ozogamicin),目前已将其与7+3结合用于前期强化化疗,以治疗具有良好和中度预后的细胞遗传学的急性髓性白血病的患者。

此外今年会议上一项关于低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物(HMA)治疗中添加了BCL2抑制剂维奈克特,以治疗年龄大于75岁的老年AML患者也显示出了良好的治疗前景。

Eunice S Wang教授:AML领域治疗新进展

图1: LACEWING 试验设计

Eunice S Wang教授:AML领域治疗新进展

(gilteritinib联合阿扎胞苷)

尽管很多新药已获得批准,而我们在治疗AML方面所面临的挑战之一就是如何确定哪类方案获益更大的人群。除了靶向疗法外,既往传统的7+3方案的新型制剂【6】CPX-351(阿糖胞苷和柔红霉素按一定比例混合的脂质体)目前已获批用于治疗预后差的AML亚型。

另外新口服去甲基化药物【7】CC-486也将用于无法进行同种异体干细胞移植的急性髓细胞性白血病患者,这是第一种被批准用于强化化疗后维持治疗的药物。

1. #632.Phase 3b Study Assessing the Safety and Efficacy of Midostaurin in Younger and Older Patients with Newly Diagnosed, FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML) Who Are Eligible for 7+3 or 5+2 Chemotherapy

2. #27.Phase 3, Multicenter, Open-Label Study of Gilteritinib, Gilteritinib Plus Azacitidine, or Azacitidine Alone in Newly Diagnosed FLT3 Mutated (FLT3mut+) Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy

3. #1966. Biomarker Driven Umbrella Trial of Crenolanib in Combination with Ivosidenib, Enasidenib, Venetoclax, Vyxeos and/or Salvage Chemotherapy in FLT3 Mutant AML

4. #1912.Real-World Use of Enasidenib in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia Is Associated with Reduced Risk of Disease Progression and Death

5. #1895.Long-Term Follow-up of the Combination of Low-Intensity Chemotherapy Plus Inotuzumab Ozogamicin with or without Blinatumomab in Patients with Relapsed-Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Trial

6. #28.Phase II Study of CPX-351 Plus Venetoclax in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML)

7. #111.Escalated Dosing Schedules of CC-486 Are Effective and Well Tolerated for Patients Experiencing First Acute Myeloid Leukemia (AML) Relapse: Results from the Phase III QUAZAR AML-001 Maintenance Trial

2020 ASH

《肿瘤瞭望》:请您简单介绍一下如何应用生物标志物和分子学帮助以及细化AML治疗?

2020 ASH

Wang教授:随着多种类型药物和治疗方法的上市,确定患者特有突变的可提供治疗和预后信息,以指导AML治疗。

例如,具有有利或中等核型的患者有资格在强化化疗方案中添加抗体药物偶联物吉妥单抗ozogamicin。已经证明,将这种抗体药物偶联物添加到标准强化化疗中可以使有利的细胞遗传风险AML患者的总生存期提高20-30%。相对于传统7 + 3治疗方案的结果,这是一个很大的进步。

其次特定的分子分型包括FLT-3等有着相对应的药物。伴有这些突变的患者可以从针对靶向药物中获益。最后,分子突变标记的使用可以告诉我们有关不使用哪种疗法的信息。

例如,普遍认为TP53突变的检测是不良的预后征兆,并表明该患者可能对强化7 + 3方案以及在一定程度上基于维奈克特的组合治疗均不能有很好的缓解率。伴有这些突变的患者会让临床医生寻求新的替代疗法,包括p53突变抑制剂APR-246或预先在阿扎胞苷中加入magrolimab的特异性免疫治疗剂等。

最后特定的突变也能预测患者的在某些治疗中的获益合复发情况,如IDH突变和/或NPM1突变的患者有可能会对基于维奈克特的HMA方案有更高的缓解率。而患有FLT3突变疾病的患者可能或可能尽管最初治疗后完全缓解的水平很高,但患者总体生存期较短。

另外我认为动态监控同样重要,由于单细胞分析研究和其他对基因组数据的评估,在AML治疗过程中发生了大量的克隆选择和克隆进化,部分伴有FLT3突变的患者可能在诊断时而不是在复发时检测到它们。或者正相反,可能在诊断时未检测到它们,而仅在复发时才检出。

2020 ASH

《肿瘤瞭望》:今年吉尔替尼亮相ASH,您能否分享一些关于这个药物的信息?

2020 ASH

(#27.Phase 3, Multicenter, Open-Label Study of Gilteritinib, Gilteritinib Plus Azacitidine, or Azacitidine Alone in Newly Diagnosed FLT3 Mutated (FLT3mut+) Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy )

Wang教授:在复发性难治性FLT3突变患者中接受FLT3抑制剂治疗的患者,特别是吉尔替尼,需要注意其不良反应太不仅会出现肝功能检查异常,还会出现分化综合征。

分化综合症是在用于急性早幼粒细胞白血病的药物治疗后最常见,但它也是新型靶向疗法的常见副作用,特别是IDH1抑制剂,IDH2抑制剂和FLT3抑制剂。其临床症状包括缺氧,体重增加,发烧,浸润,体液超负荷以及可能与急性呼吸窘迫综合征(ARDS),肺炎或充血性心力衰竭相一致的症状。

在临床如何应对呢?对于没有反应或尚未发现异常的传染病学原因的患者,应考虑开始使用类固醇(地塞米松10mg,持续至少3-5天),如果症状没有获得改善,可能需要终止靶向治疗。我们也知道IDH抑制剂还可能与其他罕见临床表现有关。

Ivosidenib与一种罕见的称为Guillain-Barré综合征的神经系统疾病有关。吉尔替尼已与一种罕见的神经系统综合征(称为后可逆性脑病综合征)相关。

Gemtuzumab ozogamicin被添加到既往的常规化疗中,用以治疗良好和中度细胞遗传学的AML,可导致同种异体干细胞移植的发生,并可能导致致命的静脉阻塞性疾病。

尽管这些是临床医生需要意识到的一些毒性,但是他们将遇到的最常见的毒性,特别是对于治疗年龄较大的AML患者而言,容易造成长期的骨髓抑制,治疗后骨髓抑制可以持续3、4或5周。建议在开始使用维奈克特时,临床医生应注意肿瘤溶解的风险,因此,在第一个周期的化疗的第一周内,需要仔细提高剂量。

根据肿瘤溶解的风险以及频繁输血的需要,我们中心的所有患者均接受了基于维奈克特疗法的第一轮治疗。通常每周接受两次维奈克特治疗的患者应在一周的第1天至第21-28天后进行两次或两次骨髓检查,以检查是否有骨髓恢复情况,这可能需要握住维奈克特才能恢复。

所有这些毒性都需要由主治医生作为门诊或住院患者进行认真管理,以实现这些靶向治疗和其他治疗的临床益处

2020 ASH

《肿瘤瞭望》:对于给予患者新的治疗方案,临床上有哪些问题需要注意?

2020 ASH

Wang教授:通常,当我们在治疗早期AML患者时,我们会考虑两个标准。一种是患者的耐受性。第二个是疾病生物学特征。

考虑到患者的健康状况(不一定由年龄决定),需要确定是否应为该患者提供强化治疗(阿糖胞苷/蒽环类药物)还是非强化治疗。强化治疗或非强化治疗后实现完全缓解,可以通过不同的方法和药物来延长。

一般我们可以通过口服阿扎胞苷化合物CC-486为患者提供诱导治疗和/或巩固化疗后持续治疗,以达到形态完全缓解,或未进行同种异体干细胞移植的患者维持治疗。

当患者在保持完全缓解的状态下并能够持续获益时,连续28天中的14天给予该化合物。QUAZAR III期研究表明,口服阿扎胞苷维持治疗具有统计学上的显着延长和总体生存期的改善。

诊断为FLT3突变的患者,在强烈诱导或巩固化疗后达到完全缓解的情况下,可继续接受维持FLT3抑制剂治疗。此外,我们认为,即将进行的临床试验数据也可能支持异基因干细胞移植后正在接受该程序的患者使用目前正在研究的FLT3抑制剂。

对于接受维奈克特 / HMA或维奈克特 /低剂量阿糖胞苷治疗的患者,据我们所知,仍然需要长期同时使用两种药物,同时患者仍需持续缓解以维持缓解时间。

目前仍然在探讨的一个问题是,在这些老年患者的维持治疗中,是否可以用口服阿扎胞苷替代皮下或静脉内阿扎胞苷。目前正在进行试验探索这一问题,没有证据表明这两种药物可以代替静脉注射或皮下注射,所以并不建议这样做。

我们建议患者和临床医生不要考虑将口服阿扎胞苷作为维持治疗的方法,除非批准使用该特定治疗方法。

2020 ASH

《肿瘤瞭望》:请您介绍一下关于治疗缓解后,进一步治疗的指导意见。如何进一步巩固疗效,延长患者生存期?

2020 ASH

Wang教授:如何降低复发在今年ASH会议上有一些研究给予我们启示。第一,随着AML的新疗法的不断发展,更多的组合疗法用于一线治疗。尤其是在常规化疗中添加维奈克特的情况,包括在前期,复发和难治性环境中进行强化化疗的情况,另一种是低剂量化疗方案中添加了维奈克特并与其他靶向疗法相结合。

其中较为有两点的是维奈克特的治疗方案之一是与FLT3抑制剂吉尔替尼联合使用,用于复发性和难治性FLT3突变AML患者。两种口服靶向疗法相结合的缓解率大于80%。

另外,许多免疫治疗似乎在治疗复发性和难治性疾病以及新诊断的疾病中已走在前列。在前期情况下,在p53突变体以及p53野生型AML疾病中,CD47 magrolimab抗体与阿扎胞苷联用应用的反应率达到60%或更高。

另一种双特异性抗体氟替珠单抗用于原发性难治性或早期复发性AML的数据,令人鼓舞的总反应率为30%。

最后,在新药方面【8】menin抑制剂,表现出不错的治疗前景。在早期研究中,这种口服药物的最大耐受剂量为400mg,并且在8例复发性和难治性AML患者中,6例患者有很好的疗效。我们期待着进一步的组合疗法。

Eunice S Wang教授:AML领域治疗新进展

(#1939.细胞遗传学异常(CA)对接受伊珠单抗奥唑米星(INO)联合低强度化疗(mini-hyper-CVD)联合或不联合Blinatumomab治疗的复发性/难治性(R-R)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者(Pts)结局的影响:一项2期研究的结果)

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