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临床试验那些事 | Waterfall设计在药物联合试验中的应用:找多个MTD

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临床试验那些事 | Waterfall设计在药物联合试验中的应用:找多个MTD

在I期肿瘤临床医学试验中,单药治疗是在一维空间开展剂量探索,关键目地是在一维空间找单独较大 承受剂量(MTD)或是最好微生物效用剂量(OBD,适用免疫疗法和分子结构靶向药物治疗)。而联合医治是在二维或更高维空间开展剂量探索。

不清楚大伙儿是否有思索过那样的难题:

  • 难题一:相对性于在一维空间找寻单独MTD,二维空间是不是存有超出一个MTD?高维空间是不是存有好几个MTD?

  • 难题二:假如存有好几个MTD,有哪些的临床医学试验设计方案能够探索到这种MTD?

针对难题一,回答是存有的,想来许多学者在药物联合医治临床医学试验中应当遇到过相近的状况。从基础理论视角而言,如图所示1所显示,在药物A(有3个剂量水平)和药物B(有五个剂量水平)的二维药物联合试验中,好几个联合剂量水平很可能存有相仿的毒副作用几率:如A3B2和A2B3有可能另外被挑选为MTD。

由于这两个剂量水平相对性于A2B2全是候选的增长剂量,而相对性A3B3又全是候选的下降剂量,故这两个剂量水平都评为MTD是有可能的。这类好几个MTD的存有是有效的。

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图1 药物A联合药物B试验中剂量调整平面图

针对难题二,为了可以从药物联合试验中寻找好几个MTD,许多专家学者明确提出了不一样的试验设计方案。如Thall PF等人到2003年明确提出根据实体模型的six-parameter设计方案;Wang K等人到2005年明确提出根据线性函数设计模型;Yuan Y等人到2008年明确提出SCRM设计方案;Mander AP等人到2015年明确提出根据贝叶斯模型的PIPE设计方案等。

而这种设计方案全是根据某一实体模型,在操作过程中较为艰难,并且一旦实体模型特定不正确,便会对全部临床医学试验产生比较严重危害。

为了克服所述艰难,英国MD Anderson癌病管理中心的袁鹰专家教授精英团队在2016年明确提出了Waterfall设计方案。该设计方案是在BOIN设计概论基本的架构下发展趋势的一种药物联合给药剂量探索方式,目地是为了在药物联合剂量探索肿瘤临床医学试验中找寻好几个MTD。

早期给大伙儿共享过有关BOIN Comb设计方案在药物联合试验中的运用,但只是考虑到了联合给药试验中找寻单独MTD;而Waterfall设计方案也是BOIN Comb设计方案中的一种,但其能够根据联合给药试验找寻好几个MTD。

今日给大伙儿简易共享下Waterfall设计方案的基础观念和操作流程。

Waterfall设计方案的基础观念:在二种药物联合给药的临床医学试验中,最先将二维空间的剂量水平组成依照某一次序区划为一系列一维空间的剂量水平组成,大家把这种剂量水平组成称之为子试验,每一个子试验中各剂量水平的毒副作用存有单调性,好似单药治疗的剂量增长试验,随后依据BOIN结构设计在每一个子试验中找寻MTD。

以下图2所显示,在一个药物A(3个剂量水平A1、A2、A3)联合药物B(五个剂量水平B1、B2、B3、B4、B5)的临床医学试验中:

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图2 药物A联合药物B剂量水平组成矩阵图

第一步:根据药物A的剂量水平,将图2中15个剂量水平依照3×5剂量引流矩阵分为3个子试验S(3)、S(2)和S(1),如图所示3所显示:

思索1:为什么是根据药物A的剂量水平区划子试验?在Waterfall设计方案中,一般根据剂量水平相对性少的药物来区划子试验,那样实际操作促使子试验的数量相对性较少,便捷实行。如图所示3中,药物A是3个剂量水平,药物B是五个剂量水平,故子试验的数量是3个。

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图3 药物A联合药物B试验中子试验区划平面图

  • S(3)={(A1B1),(A2B1),(A3B1),(A3B2),(A3B3),(A3B4),(A3B5)}

  • S(2)={(A2B2),(A2B3),(A2B4),(A2B5)}

  • S(1)={(A1B2),(A1B3),(A1B4),(A1B5)}

在每一个子试验中,联合剂量的毒副作用从下向上、从左至右单调递增。

思索2:为何子试验S(3)要包括第一列,而不是依照药物A的水平平均分成3身高试验呢?Waterfall设计方案那样区划子试验的目地是为了让全部试验最开始的起止剂量为A1B1,并非别的剂量水平。这也恰好投射了“Waterfall”一词的特点,如同飞瀑一样从上向下先后实行各子试验。

第二步:依据以下标准,从S(3)到S(2)再到S(1)陆续实行每个子试验:

2a)依据BOIN设计方案的基本概念和操作流程,最先对于S(3)子试验,从联合剂量水平(A1B1)逐渐,入组试验者,测算DLT,找寻子试验的备选MTD。

6b)在当今子试验进行后,依据选择的MTD决策下一个子试验及其相匹配的起止剂量。这时有二种状况必须考虑到:

  • 6b1)若第一个子试验鉴别联合剂量A1B1为备选MTD,或第一个子试验因最少剂量A1B1过毒而无法识别备选MTD时,则不会再开展事后子试验而且终止全部试验。

  • 2b2)若当今子试验因其最少组成剂量水平过毒而没法明确备选MTD时,则下列一个子试验包括的最少剂量做为起止剂量,再次开展试验。如图所示3所显示,假定当今子试验S(2)的最少组成剂量水平A2B2过毒时,则子试验S(1)从A1B2剂量逐渐入组试验者;不然,

  • 6b3)若当今子试验选中的MTD剂量为AiBj,则下一个子试验以Ai-1Bj 1为起止剂量,这时假如j 1超出了药物B该有的剂量水平时,则起止剂量改成Ai-1Bj,另外选用BOIN设计方案再次开展试验。如图所示3所显示,假设当今子试验S(3)选中的MTD为A3B5,则在做S(2)时,起止剂量不应该从A2B4开始,而理论上应当从A2B6逐渐,但这时沒有B6,故只有从A2B5逐渐入组。

思索3:此刻有些人可能会问,下一个子试验的起止剂量为何也要依据前一个子试验的MTD挑选呢?立即从其最少组成剂量逐渐不就可以了吗?

举个事例,如图所示3所显示,假定在S(3)上大家选中了MTD为A3B3,则下一个子试验S(2)的起止剂量应该是A2B4,而不是A2B2。

这是由于相对性于A3B3,A2B2和A2B3的剂量水平也没有A3B3高,依据毒副作用伴随着剂量单调递增的基本原理,则A2B2和A2B3的毒副作用均沒有A3B3高,

因而我们可以明确这两个剂量水平相对性A3B3是小于MTD的剂量,故假如仍在这两个剂量水平上入组试验者,便会造成 有大量的试验者曝露在小于MTD的剂量水平上,从社会学的视角而言,那样对试验者不论理。另外还会继续导致样本数的消耗。

思索4:为什么是以“Ai-1Bj 1”为起止剂量?一样假设A3B3为子试验S(3)上的MTD,则子试验S(2)的起止剂量A2B4相对性于A3B3,我们无法明确二者的剂量尺寸关联,因而也就没法明确二者毒副作用几率的高矮,故必须对A2B4开展探索。

而别的剂量水平如“Ai-1Bj(A2B3)”及其子试验S(2)的最少剂量水平A2B2与A3B3的剂量尺寸关联确立,且都小于A3B3,故不用对这种剂量再开展探索。

这恰好是Waterfall设计方案在判别分析下探索好几个MTD的重要,它根据使用当今子试验的信息内容来决策下一个子试验的剂量范畴和起止剂量,在节约样本数的另外还能加速剂量探索的速率。

2c)反复流程6b)直至进行最后一个子试验S(1)。

第三步:根据从全部子试验观察到的毒副作用数据信息,根据引流矩阵保序回归估计全部联合剂量的毒副作用几率。在每一行中,挑选保序回归估计的毒副作用几率最贴近总体目标毒副作用几率的哪个联合剂量为较大 承受剂量(MTD)。假如这家银行中全部剂量都过毒,则不挑选一切剂量为MTD。

之上便简易为大伙儿共享了Waterfall设计方案的理论依据和操作流程。相比于探索单独MTD的BOIN Comb设计方案,Waterfall设计方案可以探索药物联合试验中好几个MTD,为强烈推荐II期给药剂量出示大量机遇,也为药物产品研发,及其发售剂量的挑选出示大量可能。

在药物联合试验中,到底是找单独MTD還是好几个MTD,可能必须学者,医药学,申请办理方等依据药物本身的特性,关键科学研究目地,及其可能状况下别的相近药物的信息内容综合性考虑到,一同决策。

论文参考文献

Zhang L. and Yuan Y. (2016) A practical Bayesian design to identify the maximum tolerated dose contour for drug combination trials , Statistics in Medicine, 35, 4924-4936.

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