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麦海强教授:晚期鼻咽癌免疫及靶向药物临床应用进展 | 鼻咽癌广州高峰论坛

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2020年12月18-19日,由广东防癌研究会举办,鼻咽癌技术专业联合会筹办的2020届“鼻咽癌广州市峰会暨鼻咽癌微创外科培训班”取得成功举办。此次大会上,广东医学院肿瘤预防中心麦海强专家教授为大伙儿共享了末期鼻咽癌免疫系统及靶向治疗药物的临床医学运用进度。

权威专家介绍

麦海强教授:晚期鼻咽癌免疫及靶向药物临床应用进展 | 鼻咽癌广州高峰论坛

麦海强 教授

主任医生 专家教授 博导

广东医学院肿瘤预防中心鼻咽部科科室主任

国家杰出青年基金获奖者

英国 MD Anderson 癌病中心质子重离子中心学术委员会委员会

中国抗癌协会青年人联合会理事

中国抗癌协会鼻咽癌技术专业联合会委员会

广东针灸学会肿瘤学分制会鼻咽癌学组副处长

鼻咽癌是在我国尤其是沿海地区普遍的恶变肿瘤之一,病案占全世界48%,肿瘤放疗是其关键治疗方法。部分发作和远方迁移是鼻咽癌最普遍的医治不成功缘故,约10%鼻咽癌经调强适形肿瘤放疗(IMRT)±放化疗后出現发作。

2016年以前,含铂双药放化疗是发作或转移癌鼻咽癌的规范治疗方案(与支持治疗较为),没有评定最好治疗方案的任意研究,接受不一样治疗方案的患者是不是存有存活差别也不清楚。

因而,广东医学院肿瘤预防中心支撑力专家教授精英团队进行了头死对头的任意、III期临床医学研究,对顺铂协同吉西他滨(GP)与顺铂协同5-FU(FP)一线医治发作或转移癌鼻咽癌的功效与安全系数开展了较为,该研究結果线上发布于全世界顶尖医学期刊 Lancet 主刊上。

该项研究数据显示,GP与FP计划方案的中位无进度存活期(PFS)分别是7.0月和5.6个月,客观缓解率(ORR)分别是64%和42%,总存活期(OS)分别是29.一个月和20.一个月,为GP计划方案做为一线医治出示关键直接证据,并做为发作或转移癌鼻咽癌的规范一线化疗方案载入国际性手册中。

GP计划方案是发作/迁移鼻咽癌一线规范化疗方案,但针对一线医治后出現进度的这些患者应挑选哪样治疗方案并未达成协议。靶向治疗和免疫疗法是一个方位。

靶向药物治疗

鼻咽癌的外皮细胞生长因子蛋白激酶(EGFR)表述达到80%-90%,EGFR的高表述与鼻咽癌欠佳愈后息息相关。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是嵌合体IgG1单克隆抗原,可与细胞外EGFR结构域融合,阻隔TKI依赖感数据信号传输通道,进而抑止肿瘤的生长发育、侵蚀、迁移、DNA修复和毛细血管形成。除此之外,它还能诱发抗原依靠的细胞受体的细胞毒副作用(ADCC)。

一项II期多中心研究中,60例历经多种多样药品放化疗后发作或迁移的鼻咽癌患者,运用西妥昔单抗协同卡铂ORR为11.7%,中位PFS为2.7个月,中位OS为7.8个月。

尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是中国第一个重组人源化抗EGFR替尼靶向治疗药物。尼妥珠单抗协同PF计划方案医治放疗后转移癌鼻咽癌的双臂多中心II期临床医学研究表明,整体ORR和病症控制率(DCR)各自为71.4%(25/35)和85.7%(30/35)。

中位PFS和OS各自为7.0月(95%CI 5.8-8.2个月)和16.3个月(95%CI 11.4-21.3个月)。尼妥珠单抗协同PF放化疗做为新的一线计划方案医治根治术迁移鼻咽癌患者表明出潜在性的功效和优良的耐受力。

除此之外,小分子水缓聚剂如厄洛替尼、吉非替尼、多吉美等在发作迁移鼻咽癌的运用也表明优良的最近功效,但病案数较少、直接证据等级不够。

鼻咽癌的毛细血管表皮细胞生长因子(VEGF)表述60%之上,与鼻咽癌毛细血管形成,淋巴结转移及远方迁移有关,VEGF表述与鼻咽癌欠佳愈后息息相关。

阿帕替尼是一种小分子水抗血管生成类药,阿帕替尼用以一线放化疗不成功后部分发作或转移癌鼻咽癌的多中心II期实验数据信息表明,ORR为31.4%,中位OS为16月,另外毒副作用反映较小,与阿帕替尼有关的最普遍的不良反应包含血压高、蛋白尿和手足综合征。

总结:

➤ EGFR单克隆抗原协同放化疗研究获得基本功效,将来还需大样版研究探寻;

➤ 小分子水破骨细胞缓聚剂功效不理想化;

➤ 抗血管生成医治现阶段看来单药高效率低,协同医治非常值得进一步探寻,仍需警醒流血风险性。

免疫疗法

鼻咽癌免疫疗法的基本:

1、未分裂型癌伴EB病毒感染;肿瘤机构仍存有侵润淋巴结细胞;PD-L1表述达到89%-95%;

2、EB病毒感染的鼻咽癌细胞表述CD4, CD8呈阳性T细胞的靶蛋白质;

3、鼻咽癌细胞表述好几个调整T细胞激话的重要免疫分子(CD40,CD70,CD80,和CD86);

4、鼻咽癌细胞表述EBV抗原体:LMP1、LMP2、EBNA1。

1 改姓细胞免疫疗法

EBV呈阳性肿瘤细胞出示了病毒感染有关的抗原体靶标。因而,运用对于EBV抗原体的改姓T细胞治疗法,在鼻咽癌中有医治市场前景。经 EBV 转换的淋巴结母细胞,在身体之外激话并增加后造成EBV特异性细胞毒副作用T淋巴结细胞(EBV-CTL),具备高宽比抗原体感染力。

多种初期临床医学研究探寻了不易治鼻咽癌患者接受 EBV-CTL 的功效,可观查到EBV-DNA拷贝数降低,而且 CTL 水准上升,可使一部分患者对放化疗再比较敏感。

在不易治转移癌鼻咽癌患者的I/II期的研究中,EBV-CTL免疫治疗能够观查到长久的反映,但反复性转移癌鼻咽癌患者的整体反映率较低。

放化疗融合改姓性CTLs医治的有关研究说明,接受GC-CTL计划方案的发作和/或转移癌鼻咽癌患者的中位OS为29.9个月,PGC化疗方案OS为17.7个月,PGC-5-FU化疗方案OS为21.4个月;

GC-CTL、PGC-5-FU和PGC计划方案的2年OS率各自为62.9%、42.9%和29.5%;三年OS率各自为37.1%、25%和16.4%;研究还发觉LMP2非特异T细胞与成活率呈成正比(P=0.014)。

T细胞蛋白激酶(TCR)嵌合体型T细胞技术性(TCR-T)在医治实体肿瘤层面较嵌合体抗原受体T细胞技术性(CAR-T)有显著优点:TCR-T可鉴别细胞表层和內部的抗原体;TCR-T入侵肿瘤內部的工作能力会强过CAR-T;TCR-T靶向治疗的细胞内蛋白质具有肿瘤非特异;TCR-T神经系统毒副作用轻于CAR-T。

2 单克隆抗原类免疫检查点缓聚剂

以PD-1/PD-L1免疫检查点缓聚剂为主导的免疫疗法给鼻咽癌医治行业产生了提升。现阶段有多种有关抗PD-1替尼在鼻咽癌中的研究已宣布发布。

KEYNOTE-028研究是一项非任意、多中心Ⅰ B期临床研究,讨论了帕博利珠替尼在PD-L1呈阳性鼻咽癌患者中的功效和安全系数。

研究列入27例不可以手术治疗或远方迁移、规范医治不成功的PD-L1表述呈阳性的鼻咽癌患者,中位随诊時间20个月, ORR为25.9%,中位PFS为6.5个月,中位OS达16.5个月,PD-L1表述与医治功效有一定有关。与药品有关的不良反应(AE)发病率为74.1%,3-5级AE发病率为29.6%。

NCI-9742研究是一项国际性多中心的II期研究,讨论了在最少一线放化疗不成功的发作/迁移鼻咽癌患者中纳武利尤替尼单药的功效。该研究共入组44例患者,在其中61.4%的患者接受>2线放化疗。数据显示,ORR为20.5%,中位PFS为2.8个月,中位OS为17.一个月 ,医治功效与PD-L1表述不相干。在副作用层面,22%的患者有3~四级AE。

卡瑞利珠替尼是在我国自主研发的抗PD-1单克隆抗原。广东医学院肿瘤预防中心支撑力专家教授精英团队就卡瑞利珠替尼单药及协同GP计划方案医治迁移或部分发作鼻咽癌的功效开展了探寻。

数据显示卡瑞利珠替尼单药及协同GP计划方案医治鼻咽癌具备优良的安全系数及明显的功效。卡瑞利珠替尼单药组列入 91例以往接受最少1线医治的发作或转移癌鼻咽癌患者。患者ORR为34%,中位PFS达5.6个月。

卡瑞利珠替尼单药应用安全系数优良,≥3度副作用发病率较低。卡瑞利珠单东北抗日联军GP组列入22例初治鼻咽癌患者。ORR达87%,中位PFS做到22.一个月。

根据这两项I期临床研究的探寻,支撑力专家教授精英团队进一步进行了列入二线放化疗不成功之后鼻咽癌患者接受卡瑞利珠替尼单药治疗的II期临床医学研究(CAPTAIN研究)。

数据显示,在156例患者中,44例(28.2%)患者做到病症客观性减轻,包含1例放任不管和43例一部分减轻。均值减轻延迟时间(DoR)并未做到,12个月DoR率是58.5%。中位PFS为3.7个月,中位OS为17.一个月。

除此之外,支撑力专家教授精英团队还运行了另一项CAPTAIN-1st研究,它是全世界范畴内第一个PD-1替尼协同放化疗一线医治末期鼻咽癌的III期临床医学研究,有关研究結果方案在2020年ASCO大会上发布。

Polaris 02研究是目前为止全世界范畴内顺利完成的最规模性的免疫检查点缓聚剂医治末期鼻咽癌的临床研究,该研究探寻了特瑞普利替尼用以一线医治不成功后的发作/转移癌鼻咽癌患者的功效和安全系数。

Polaris02研究入组190例患者,数据显示,ORR达20.5% ,中位OS达17.4月。PD-L1呈阳性ORR高些(27.1%),PD-L1呈阴性群体一样有近20%的ORR,说明呈阴性群体一样获利。

除此之外,基准线EBV滴度<10000IU/mL、基准线LDH水准≤2X ULN、PD-L1呈阳性患者更有可能从特瑞普利替尼医治中获利。EBV滴度转变可做为免疫检查点缓聚剂功效预测分析的合理生物标志物。

JUPITER-02研究是一项任意、双盲实验、安慰剂对照、国际性多中心的Ⅲ期临床医学研究,致力于较为特瑞普利替尼协同吉西他滨/顺铂与安慰剂效应协同吉西他滨/顺铂做为病理学/细胞学确认的反复性或转移癌鼻咽癌患者一线医治的功效和安全系数,由广东医学院附设肿瘤医院门诊徐瑞华专家教授出任关键研究者。

JUPITER-02研究具体入组289例患者,由单独数据信息监察委员会(IDMC)判断做到了预置的关键研究终点站。

总结:

➤ EBV-CTL表明出一定的功效,需进一步提升T细胞增加技术性;

➤ EBV TCR-T医治鼻咽癌的研究非常值得希望;

➤ PD-1替尼医治发作/迁移鼻咽癌表明出一定的功效,总体不良反应发病率小于放化疗,耐受力优良,能够为患者产生更长的存活获利,但获利群体较少(20%-30%);

➤ GP计划方案协同PD-1替尼有希望变成发作/迁移鼻咽癌一线治疗方案;

➤ Biomarker和新式免疫检查点缓聚剂是将来研究的网络热点。

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