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梁军教授:2020肝癌治疗进展盘点

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不平凡的2020即将进入尾声。2020年,在肝癌治疗领域,围手术期治疗、介入治疗、转化治疗、一线治疗、二线治疗有哪些新进展,给肝癌治疗带来了哪些启示和希望,又有哪些研究进展改写了临床实践指南?医脉通有幸邀请到北京大学国际医院梁军教授为大家盘点了2020年度肝癌领域的重磅研究进展。

作者:梁军 (北京大学国际医院

作者:李丽丽(北京大学国际医院

专家简介

梁军教授:2020肝癌治疗进展盘点

梁军 教授

医学博士,主任医师,博士研究生导师

北京大学国际医院肿瘤科主任、副院长

国家医师考试中心专家组成员

国家食品药品监督管理总局(CFDA)新药评审专家

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会常务委员

01

【2020 ASCO P4599】

2020年ASCO发表了一项新辅助治疗的研究壁报,研究入组初治可切除的30例肝癌患者,手术前使用3个周期的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药治疗肝细胞癌(HCC),手术切除后发现病理完全缓解率达24%(联合组3例,单药组2例),主要病理缓解率达16%(坏死效应,联合组2例,单药组1例),没有导致手术推迟或取消的毒性反应发生。该研究整体40%的病理缓解率为免疫治疗在可切除HCC中的新辅助治疗奠定了基础。

辅助治疗

01

【Li J, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(6):548-560】

长期以来,HCC术后是否需要辅助治疗也是研究的热点。今年6月,一项多中心研究探索了肝癌根治术后碘[131I]美妥昔单抗的辅助治疗作用。

研究纳入156例CD147表达的HCC患者,治疗组患者于术后4~6周进行1次肝动脉注射碘[131I]美妥昔单抗,结果显示,治疗组患者的5年无复发生存率相比空白对照组显著提升(43.4% vs 21.7%,P=0.0031),研究提示,该辅助方案可改善患者预后,也提示了肝癌患者应根据生物标志物进行亚群细分,进行更加精准的方案制定和管理

02

【Chen JH, et al. 2020 ASCO. Poster 4580】

今年ASCO年会上也报告了仑伐替尼联合肝动脉栓塞化疗(TACE)用于术后有高复发风险HCC患者辅助治疗(LANCE研究)的多中心、前瞻性队列研究中期分析结果。

该研究共入组90例有高复发风险的根治术后患者(大血管或胆管侵犯/肿瘤破裂或浸润邻近器官/Ⅱ级微血管侵犯且合并以下中任何一项:肿瘤数目≥3个、肿瘤最大径≥8cm、肿瘤边缘不清晰或无完整包膜)。

结果显示,仑伐替尼联合TACE组患者的中位无病生存期(DFS)显著长于单纯TACE组(12.0个月vs 8.0个月;HR=0.5,P=0.0359)。初步提示,仑伐替尼联合TACE的辅助治疗有效且安全,可延长术后有高复发风险HCC患者的无进展生存期。

03

【Andrew X. Zhu, et al. 2020 AACR. Abstract CT284】

帕博利珠单抗对照安慰剂用于HCC术后或局部消融治疗后获得影像学完全缓解者辅助治疗的Ⅲ期RCT——KEYNOTE-937研究也正在开展中,有望为HCC辅助治疗领域提供更丰富的证据。

转化治疗

01

【2020 ASCO e16690】

今年ASCO年会上公布了一项纳入60例不可切除HCC患者的研究(BCLC-A期患者2例,B期患者13例,C期患者45例),经酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合PD-1抑制剂治疗后,9例(18.3%)患者转为可切除HCC而进行手术切除,其中6例患者术后证实为病理完全缓解。该研究给晚期肝癌患者带来了获得长期生存获益的希望。

02

【2020 ESMO-Asia,174P】

ESMO ASIA会议发布了另一项研究:35例不可切除HCC患者接受TKI联合PD-1抑制剂治疗,其中30例患者伴有门静脉癌栓,2例患者伴肝静脉癌栓,3例患者两者兼有;共33例患者可评估。结果显示,基于放射学的成功转化率为42.4%(14/33)。

随后均可进行R0手术切除,没有观察到严重并发症或术后死亡病例。中位随访时间为7.2个月,中位无复发生存期(RFS)和中位总生存期(OS)分别为3.9个月和6.5个月。上述两个研究提示,TKI和PD-1抑制剂的联合治疗是中晚期HCC转化治疗安全、有效的选择。

03

【Sun HC, et al. ESMO Asia 2020. Poster 177P.】

ESMO-ASIA上公布的仑伐替尼联合PD-1单抗的回顾性研究发现,60例患者的ORR达33.3%,中位无进展生存期(PFS)为7.0个月,中位OS未达到。值得注意的是,大血管肿瘤癌栓(MVTT)的器官特异性反应(OSRR)最高,达54.5%,高于肝内肿瘤32.8%的OSRR,以及肺转移37.5%、淋巴结转移33.3%的OSRR。MVTT优于肝内肿瘤的OSRR结果令人欣喜,为患者从晚期转化、降期开展手术治疗创造了条件。

04

【2020 ESMO, 174P】

同样在今年ESMO-ASIA上,由卢实春教授团队开展的一项中国真实世界前瞻性、非对照、开放标签的研究结果公布,该研究探索了PD-1单抗联合TKI治疗伴大血管侵犯的HCC的疗效。

结果显示,33例可评估的患者中,影像学评估的成功转化率达42.4%(14/33),随后开展了R0切除术,中位RFS为3.9个月,中位OS为6.5个月。由此可见,免疫联合靶向治疗是有效的转化治疗手段,未来应进一步探索优化这一治疗模式,并通过病理学证据准确评估疗效并指导后续治疗方向。

介入治疗

01

【Shi M, et al. ESMO 2020. Abstract 981O.】

今年ESMO会议上,口头报告了一项随机、多中心的RCT研究。在这项试验中,315例不可切除HCC、最大直径≥7 cm、无大血管侵犯或肝外转移的成年(≥18岁)患者1∶1随机接受HAIC(n=159)或TACE(n=156)治疗。

结果显示,接受HAIC患者的中位OS高于TACE组(23.1个月 vs 16.07个月)。与TACE组相比,HAIC组患者的ORR更高(RECIST:45.9%、vs 17.9%,P<0.001;mRECIST:48.4% vs 32.7%,P=0.004),中位PFS时间更长(9.63个月 vs 5.40个月,P<0.001),而且有更多的转化手术病例(23.8% vs 11.5%,P=0.004)。

该研究证实,在不可切除HCC患者中,HAIC在肿瘤的有效率和转化切除方面展现出了令人振奋的效果。

02

【Lai ZC, et al. ESMO Asia 2020. Poster 172P.】

石明教授在ESMO年会的另一个壁报研究中回顾性分析了仑伐替尼+特瑞普利单抗+HAIC对比仑伐替尼单药治疗157例晚期肝癌患者的有效性和安全性。

结果显示,三联治疗组患者显示出更长的PFS(11.1个月 vs 5.1个月,P<0.001);更长的OS时间(未达到 vs 11个月,P<0.001);更高的DCR率(RECIST或mRECIST:90.1% vs 72.1%,P=0.005);以及更高的ORR(RECIST:59.2% vs 9.3%,P<0.001;mRECIST:67.6%vs 16.3%,P<0.001),

研究表明,HAIC联合仑伐替尼和特瑞普利单抗可显著改善晚期肝癌患者的疗效。以上研究初步显示出HAIC在中晚期肝癌中前所未有的令人满意的作用。

03

【ESMO Asia 2020. Poster 171P.】

一项前瞻性随机对比TACE联合仑伐替尼(n=32)和TACE联合索拉非尼治疗(n=32)晚期HCC合并门静脉癌栓(PVTT)的研究显示,中位随访16.1个月时,TACE联合仑伐替尼组的中位至疾病进展时间[mTTP为4.7个月(95% CI 2.0-7.4)vs 3.1个月(95% CI 2.7-3.5),HR=0.56,95% CI 0.32-0.98,P=0.041]和ORR(53.1% vs 25%)较TACE联合索拉非尼组均有显著差异;

mOS[14.5个月(95% CI 8.4-20.6)vs 10.8个月(95% CI 8.9-12.7),HR=0.60,95% CI 0.28-1.27,P=0.18]具有数值优势,期待更大型的前瞻性研究探索优化联合治疗方案

一线治疗

01

【Feng Bi. 2020 ASCO[C]. abstract 4506.】

今年ASCO大会上,多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的开放标签、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究公布结果。该研究共纳入668例患者,以1∶1随机分组。结果显示,多纳非尼组患者对比索拉非尼组的中位OS更长(12.0个月vs 10.1个月,HR=0.839,P=0.0446),但是中位PFS、ORR和DCR无显著差异。

多纳非尼组患者≥3级不良反应发生率更低(57.4% vs 67.5%,P=0.0082)。这是索拉非尼上市13年以来,首次有单药III期临床研究展现出有效性。

02

【N Engl J Med 2020_ 382 1894-1905】

今年最为重磅的免疫联合治疗研究是IMbrave150,该研究于去年ESMO ASIA会议上公布研究数据,并于今年5月在新英格兰杂志上发表。

此研究是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的Ⅲ期随机对照研究,共纳入501例无法切除的HCC患者,随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗或者索拉非尼单药治疗。

最终结果显示,联合治疗组患者的中位OS尚未达到,索拉非尼组患者的中位OS为13.2个月(P=0.0006);另外,联合治疗组患者的中位PFS为6.8个月,索拉非尼组的中位PFS为4.3个月(P<0.0001);联合治疗组和索拉非尼组的ORR为33%和13%(P<0.0001,mRECIST标准)。

该方案已被《CSCO原发性肝癌诊疗指南2020》采纳作为一线治疗的Ⅰ级专家推荐,也同样被NCCN临床实践指南:肝胆肿瘤纳入一线推荐。今年的肝癌ASCO指南,主推阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为大多数HCC的一线治疗方案。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案打破了晚期肝癌一线治疗的僵局,成为HCC一线治疗的首选方案,也有望成为肝癌新的标准治疗手段。靶向治疗联合免疫治疗展现了药物联合治疗的广阔前景,也预示着肝癌的全身治疗进入精准、联合、多样化的时代。

03

【Andrew X. Zhu, et al. 2020 ASCO. Poster 4519.】

2020年ASCO年会上报道了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究(KEYNOTE-524)的更新数据:联合治疗组患者的中位OS为20.4个月,中位PFS为9.7个月,mRECIST标准评估的ORR高达44.8%,显示出二者联合的良好疗效和耐受性,该治疗方案也被美国FDA评为“突破性疗法”。以此为基础的Ⅲ期临床试验(LEAP 002)正在进行中,结果值得期待。

04

【Ren ZG, et al. 2020 ESMO Asia. Abstract LBA2.】

ESMO ASIA会议进一步报道了ORIENT-32的研究结果。该研究是一项随机、开放标签、多中心的Ⅱ/Ⅲ期研究,以评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC一线治疗中的有效性和安全性。

对照组患者采用索拉非尼单药。按照2∶1的比例随机分组,380例患者接受信迪利单抗(200 mg,每3周一次,静脉注射)+贝伐珠单抗(15 mg/kg,每3周一次,静脉注射)治疗,191例患者接受索拉非尼(400 mg,2次/d)治疗。

中位随访时间为10.0个月,与索拉非尼组相比,信迪利单抗和贝伐珠单抗联合治疗组患者的中位OS显著延长(NE vs 10.4个月),联合治疗组患者的ORR为20.3%(74/364,95%CI:16.3~24.8),索拉非尼组为4.1%(7/172,95%CI:1.7~8.2)。两组患者3/4级TRAE的发生率分别为33.7%和35.7%。

结果显示,与索拉非尼相比,信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC患者可以带来显著的临床获益。

05

【Xu JM, et al. 2020 ESMO. Poster 983P.】

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组合的Ⅱ期试验——RESCUE研究在2020 ESMO年会公布了结果,由独立审查委员会(IRC)评估的ORR在一线和二线治疗队列中分别为34.3%(24/70)和22.5%(27/120)。

这一方案以2B类证据被2020版CSCO指南分别新增为一线治疗III级专家推荐和二线治疗II级专家推荐(针对既往使用过奥沙利铂为主的方案者),该联合方案丰富了一、二线治疗选择。

二线治疗

01

【M. Kudo, et al. 2020 ASCO-GI. Poster 526.】

帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的安慰剂对照III期KEYNOTE-240研究亚洲亚组分析数据公布于2020年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI),无论是主要终点OS和PFS,还是次要终点ORR、疾病控制率(DCR),帕博利珠单抗组都显著获益,且降低了45%的死亡风险,较之前公布的总体人群生存获益更为明显;安全性方面与既往已知数据一致。

因此,该研究的亚洲亚组结果进一步支持了帕博利珠单抗在晚期HCC亚洲患者二线治疗中具有良好的风险获益平衡,稳居2020版CSCO指南(2A类证据)二线治疗I级专家推荐,以及《NCCN肝胆肿瘤指南(2020年第5版)》(2B类证据)一线治疗进展后选择。

02

【Qiu Li. 2020 ASCO. abstract 4507】

一项随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究探索了阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌患者的疗效和安全性。患者随机分为阿帕替尼组(n=261)和安慰剂组(n=132)。结果显示,阿帕替尼组的疗效明显优于安慰剂组(中位OS:8.7个月vs 6.8个月,HR=0.785,P=0.0476;中位PFS:4.5个月 vs 1.9 个月,HR=0.471,P˂0.0001;ORR:10.7%∶1.5%)。

研究认为,阿帕替尼可显著延长一线耐药的晚期HCC患者的OS时间和PFS时间,患者耐受性好,可安全可控。

03

Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Lancet Oncol, 2020, 21(4):571-580.

2020年由秦叔逵教授牵头的国内多中心研究在Lancet Oncology发表,研究中217例一线治疗后失败的HCC患者接受了卡瑞利珠单抗二线治疗(109例患者每2周治疗一次,108例患者每3周治疗一次),中位随访时间为12.5个月。

结果显示,217例患者中有32例(14.7%)报告了客观反应;6个月的总生存率为74.4%;22%的患者发生3或4级治疗相关不良事件;证实了卡瑞利珠单抗在晚期肝癌二线治疗的有效性和安全性。

放疗

01

【Kim N, Cheng J, Jung I, et al. J Hepatol, 2020, 73(1):121-129.】

放疗技术的进步使其在肝癌治疗方面崭露头角,但其适用范围仍需要进一步探讨。今年一项亚洲多中心研究对比了体部立体定向放射治疗(SBRT)与射频消融(RFA)的疗效,发现SBRT组和RFA组患者3年累积局部复发率分别为21.2%和27.9%(P<0.001),其中SBRT对体积大、膈以下、TACE后复发的肿瘤有更佳的局部控制率,提示SBRT可能是RFA的有效替代方法。

另外,放疗在治疗门静脉癌栓方面亦有一定的优势。有研究报道,对于可完整切除的合并门静脉癌栓的肝癌,术前行新辅助放疗可改善患者的预后。在目前的临床实践中,放疗仍是不适宜手术切除及射频消融治疗小肝癌患者的一种有效治疗方案,也可与其他治疗手段有机联合使用。

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