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新辅助治疗,让不可能成为可能

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新辅助治疗,让不可能成为可能

新辅助治疗,就是相对于“术后辅助治疗”的另外一种“辅助性”的治疗方案,目的是让乳腺癌的根治手术效果更好。

和“辅助治疗”最大的区别在于,“新辅助”是在手术之前进行的,而“辅助治疗”则是在术后。

新辅助治疗最大的意义是能让乳腺癌在术前实现“缓解”,除了有机会让肿瘤彻底“消失”(pCR),也能让转移的腋窝淋巴结实现“转阴”。

最关键的,让全身治疗前置,还意味着手术切得更加干净,即便术后不再使用毒害身体的“强力”药物,肿瘤也不容易复发!

新辅助治疗,让不可能成为可能

图片来源:图虫创意

如果说,化疗、手术、营养支持是乳腺癌患者必须经历的一个个关卡,那么新辅助的顺利完成,就是让每个患者顺利“通关”重获新生的有利保障!

新辅助治疗,让不可能成为可能

新辅助治疗前,有两件事情一定要提前做好。

首先,应该对临床上判断存在“转移”的淋巴结做一次穿刺活检,明确分期

其次是对乳腺癌进行“瘤床定位”

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所谓“瘤床定位”,就是把肿瘤明确存在的区域给“标注”出来。可以在皮肤表面进行纹身的方式进行标记, 也可以在超声引导下把金属标志物嵌入肿瘤周围。还可以对阳性淋巴结进行染色标记

“瘤床定位”不仅可以协助我们评价“新辅助”干预的效果,还能帮手术医生明确切除范围。有保乳的患者,这种“定位”的意义更加重大,不至于切少了或切得不够而让病情反复。

01新辅助治疗期间,多久观察一次疗效?

新辅助化疗期间,建议每周由医生做一次全身体格检查,同时做一次乳腺B超,看看肿瘤在治疗干预下有没有变小。

每两个治疗周期结束,就应该做一次MRI,肿瘤医生会按照以RECIST 1.1(实体瘤疗效评价标准)来评估疗效。

02哪些患者适合新辅助治疗?

并非所有患者都需要进行新辅助治疗,正如前面所说的,新辅助的目的主要是为了实现“降期”,以适应手术的需要。本就处于手术适应期的患者就没必要进行新辅助治疗了。

总的来说,肿块大于5cm×5cm,或腋窝淋巴结转移(+),或HER-2表达(+),或三阴性(ER(-)PR(-)HER2(-))的乳腺癌,新辅助干预效果是比较明确的。

有保乳要求的患者,肿瘤过大不符合保乳手术要求,也可以通过新辅助的方式获得保乳“资格”。保乳手术的具体要求是什么?小觅蜂会在以后的文章和你做进一步探讨。

03新辅助治疗就是手术前的一波化疗吗?

无论是常规化疗,还是靶向治疗、内分泌治疗,这三类全身干预手段都是新辅助治疗的选择。所谓“新辅助”并不单指化疗。

但是,目前对乳腺癌的新辅助治疗主要局限在化疗和HER-2抗体靶向这两个方面。

将来,随着临床研究的深入,内分泌药物、抗HER-2小分子靶向药、CDK4/6抑制剂将有机会进入新辅助治疗领域,届时乳腺癌患者的治愈机会又将进一步提高!

04HER-2阳性乳腺癌,术前新辅助少不了HER-2抗体靶向药的应用

HER-2阳性患者,新辅助治疗期间就能使用曲妥珠单抗(Trastuzumab,赫赛汀 Herceptin)进行靶向了。

此时,靶向药联合化疗能提高pCR(病理完全缓解)率,目前这一折衷方案成为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准。

新辅助治疗,让不可能成为可能

根据《肿瘤化疗疗效判定基本标准》,病理完全缓解(pCR)的一般定义是指:乳腺癌原发灶中的恶性肿瘤全部消失了,或仅存原位癌成分
严格来说,pCR的定义还包括:乳腺癌转移的区域淋巴结也实现了“转阴”,或是只有原位癌成分。

2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,哈佛医学院的Laura Spring博士介绍说:“我们证明了pCR与减少复发和延长生存密切相关,实现pCR的患者,术后无论接不接受额外的化疗干预,都不影响日后的生存期。”

05HER-2阳性乳腺癌术前的全身治疗:首选TCbHP或THP方案

上面这两个词其实是几个大写字母的联合,每个大写字母代表着一种药物:

T紫杉类(多西他赛,紫杉醇等)Cb卡铂HHER-2抗体:曲妥珠单抗PHER-2抗体:帕妥珠单抗

可见,T-Cb-H-P是双化疗+双靶,T-H-P则是单化疗+单靶。

以上只是给出了基本的药物组合,具体到剂量、用药时间、注射方式等等,还会有更详尽的要求。一般一个疗程21天,每个疗程的第1天住院输液,剩下的时间进行临床监控。一共做六个疗程,这是国内指南对新辅助全身治疗的基本要求。

以下临床研究给出了上述方案的循证依据:

GBG69研究白蛋白紫杉醇比普通的溶剂型紫杉醇有更高的pCR,无病生存期更长NOAH研究H靶向联合化疗提高pCR率NeoSphere研究TH+P增加pCR率KRISTINE研究TCbHP方案的新辅助治疗是安全有效的TRAIN-2研究TCbH基础上增加P靶向,不额外增加心脏毒性

06新辅助使用单靶 OR 双靶?pCR后的治疗走向大有不同

手术以前,先进行一次全身治疗,越来越引起肿瘤医疗界的重视。而且,新辅助的用药方案也会直接影响到术后全身治疗的选择。

根据上面的分析,新辅助的药物一般涉及两种不同情况:单靶新辅助,双靶新辅助。

新辅助治疗,让不可能成为可能

如果术前新辅助方案只是使用过H单靶,并且术后达到pCR了,就应该继续使用H单靶辅助;这种情况的二级推荐是使用HP双靶辅助。
如果H单靶干预下,术后没能达到pCR,接下来的一级推荐就是在H的基础上加P靶向,也就是HP双靶——所谓的“妥妥双靶”;也可以考虑更加强效的抗体偶联药物T-DM1。

有患者问,我H单靶用得好好的,沿用单靶治疗不香吗?毕竟都是乙类药,负担不小。

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图片来源:图虫创意

不是不行,只是不太保险。就算手术再成功,没达到pCR的患者,术后复发风险就是要高一些。

目前,T-DM1已被临床研究证实,早期和晚期乳腺癌都能依靠T-DM1控制肿瘤。

KATHERINE研究T-DM1对早期乳腺癌术后辅助治疗有效EMILIA研究T-DM1对转移性乳腺癌有效

如果术前就使用了HP这样强力的双靶治疗,而且术后达到pCR了,那么术后的首选就是继续使用HP双靶辅助;没达到pCR的患者,那么后续辅助的首选是直接使用强力的T-DM1。

T-DM1,又称恩美曲妥珠单抗(ad9-trastuzumab emtansine),其中T代表曲妥珠单抗,DM1属于微管抑制剂类化疗药,二者通过硫脒连接子连接而成的抗体偶联物(ADC),具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的作用。2013年,FDA批准其用于T+H(紫杉醇 + 曲妥珠单抗)治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者;2019年,FDA批准其用于TH新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗

最后要提醒大家的是,只有完成足够疗程的新辅助治疗,才能根据上述策略来决定术后的治疗方案。

譬如,你因为不良反应等原因变更了新辅助药物的剂量或疗程,病情走向复杂化,那么后续的治疗也变得“没那么简单”。

07HER-2阴性乳腺癌,规范的术前新辅助是TAC或AT

抗HER-2靶向药的出现,让HER-2阳性乳腺癌的治疗选择更加多样,疗效也显著提高。可是HER-2阴性患者的选择就相对较少,首选的方案是TAC方案,或AT方案

T紫杉类(多西他赛,紫杉醇等)A蒽环类抗生素(表柔比星等)C环磷酰胺

由于缺乏靶向药的“加持”,从远期疗效上看,HER-2阴性和HER-2阳性肿瘤也不可同日而语。

年纪较轻的三阴性乳腺癌患者,特别是携带BRCA突变患者,由于对铂类化疗药特别敏感,也可考虑TP方案。

T紫杉类(多西他赛,紫杉醇等)P经典铂类化疗药(顺铂,卡铂等)

注意:这里的P不再代表HER-2靶向药帕妥珠单抗了

08无论何种治疗方案,假如疗效欠佳,就要尽快更换

无论哪种乳腺癌,新辅助治疗都不是万能的。

假如治疗过程中肿瘤不减反增,更换别的药物进行序贯治疗或许还能扭转“局势”。

换了药还是没能缩小癌灶,就要即刻终止新辅助,马上手术去除肿瘤负荷才是最佳选择。

一般来说,三阴型乳腺癌患者,如果新辅助治疗没能让手术达到pCR目的,术后可以再加6~8个周期的卡培他滨巩固一下。

随着免疫检查点抑制剂在广泛的实体瘤治疗领域“大放光彩”,多个国家的肿瘤指南将PD-(L)1抗体药物纳入新辅助的次选方案中。但是,由于临床研究数据不足,一般建议患者以参加临床试验的方式使用。

KEYNOTE-522研究三阴乳腺癌新辅助治疗中,加用PD-1抑制剂可提高pCR率
Ⅲ期随机对照研究数据仍不足

09激素依赖型乳腺癌,还有另一种治疗方案可供选择

激素依赖型患者,也就是肿瘤存在雌孕激素受体高表达(ER+/PR+),那么除了上述全身治疗方法可用于术前外,还有一个“Plan B”,那就是——内分泌治疗

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图片来源:图虫创意

也许是不能耐受化疗,或者只是暂时不能手术又需要对肿瘤加以控制的患者,术前使用内分泌药物优势明显。

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如果是绝经的患者,首选强效的第三代AI(芳香化酶抑制剂),也就是阿那曲唑,来曲唑,依西美坦这类药物。
由于绝经期可能存在骨质疏松等问题,假如骨密度T<-2.5,就不能使用AI药物,因为会进一步影响骨质。这时推荐雌激素受体拮抗剂,如氟维司群等。
肿瘤超过5cm,或者是侵犯到胸壁或皮肤,也可以考虑新辅助内分泌治疗。鉴于这时分期相对较晚,为保证根治术的效果,还可以考虑加用最新的CDK4/6抑制剂。

不同于新辅助化疗按周期评价的方式,内分泌治疗是按月评价的。一般每2个月应该做一次全面检查判断疗效。假如内分泌治疗效果明显,毒副反应也被控制得很好,患者应该持续治疗进行6个月,之后再手术,实现pCR的机会才会更大。

由于内生性雌孕激素在乳腺癌发生发展过程中发挥重要作用,因此在选择内分泌治疗方案上,自然的要区分绝经前和绝经后人群。上述方案基本上仅限于已完全绝经的女性。

原因很简单,绝经前,女性的雌孕激素分泌旺盛,激素依赖性肿瘤的生长就有明显的刺激作用。绝经后女性这方面就不再是主要问题了。

目前,绝经前患者可以考虑用OFS(手术或药物“去势”)的方式让身体进入一种“假绝经”的状态,去除雌孕激素的内生性影响,再联合AI药物进行术前干预。

但是,这方面的临床研究还非常有限,多数专家并不认可新辅助内分泌药物优于新辅助化疗,因此原则上不推荐没绝经的患者使用术前的内分泌药物。

OFS,是卵巢功能抑制的英文缩写,是指通过各种方式阻止卵巢释放雌孕激素,达到治疗激素依赖型(ER+/PR+)乳腺癌的目的。OFS方式有三种方式。第一种是直接手术切除,医学上也叫去势,是最有效的OFS方法。第二种是药物去势,现在用得最多的药物是GnRHa(促性腺激素释放激素类似物),戈舍瑞林、亮丙瑞林等属于此类药物。第三种是卵巢放射,这种方法已经逐渐被淘汰了。

封面图片来源:稿定设计

责任编辑:乳腺癌互助君

参考来源:CSCO(中国临床肿瘤学会)乳腺癌诊疗指南(2020年版)

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