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客观缓解率高达91%!新一代传奇抗癌药瑞波替尼再创新纪录​

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在这两天刚刚结束的世界肺癌大会上,新一代广谱抗癌药TPX-0005的数据一公布,就引起了巨大的轰动,成为了会议最大的亮点之一,同时癌友圈中刷屏。因为这款新药对于特定突变的ROS1阳性患者,客观缓解率达到了91%,创下了新的最高纪录,并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼,或将成为下一个抗癌“传奇”!

客观缓解率高达91%!新一代传奇抗癌药瑞波替尼再创新纪录​

Repotrectinib创下客观缓解率91%新纪录!

Repotrectinib(瑞波替尼,代号TPX-0005,下文统一用Repotrectinib)是近两年及拉罗替尼和恩曲替尼后,又一热门的新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可有效靶向作用于ROS1和TRK A/B/C,对于未使用过靶向治疗或已经使用过靶向治疗的患者均有治疗潜力。在体外和体内的临床试验证实,Repotrectinib的抗ROS1能力可以达到恩曲替尼(Entrectinib,Etreso)和克唑替尼的90倍以上!

在此前公布的2期研究TRIDENT-1的中期数据显示,对于初治的ROS1阳性非小细胞肺癌,客观缓解率高达86%!基于此,美国食品药品监督管理局(FDA)授予其突破性治疗指定称号,有望加快对Repotrectinib的审批上市。

在本次世界肺癌大会上,Repotrectinib更新了代号为TRIDENT-1的I/II期研究中,针对初治的ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者队列中期数据,结果非常振奋人心!

  • 第2阶段确认的客观缓解率93%;合并阶段1/2确认的客观缓解率为91%
  • 大约40名ROS1阳性TKI初治非小细胞肺癌患者现已纳入1/2 TRIDENT-1研究阶段。
客观缓解率高达91%!新一代传奇抗癌药瑞波替尼再创新纪录​

截止到2020年12月31日,TRIDENT-1中期数据分析包括了这项研究第1阶段和第二阶段进行了2次基线后扫描的22例ROS1阳性的初始非小细胞肺癌患者接受TPX-0005之后的客观缓解率,另外还包括185例来自I期和II期部分患者的安全性分析。

客观缓解率(ORR):

在第二阶段治疗的15位患者中,有14位患者响应,临床确认的客观缓解率(ORR)高达93%。另1名无反应者仍在治疗中,处于病情稳定状态,肿瘤缩小了13%。值得一提的是,其中一名患者出现完全缓解,这意味着影像学检查证实病灶已经完全消失!

阶段1/2合并的22名患者中,有20例患者响应,临床确认的客观缓解率(ORR)高达91%,再次超越了之前86%的记录。

治疗持续时间:

在I期部分给药等于或高于II期部分剂量的7例患者中,治疗持续时间为10.9至37.3个月,中位数为30.9个月,其中4例患者的治疗时间超过30个月。

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安全性:

在研究的I期部分和II期部分治疗的185例患者中,repotrectinib的耐受性普遍良好。治疗相关不良事件(TRAE)多为1级或2级,无4级或5级。

这些据证实,repotrectinib有可能成为ROS1阳性,初治的晚期非小细胞肺癌患者的最佳方案!

初识Repotrectinib(代号为TPX-0005)

Repotrectinib(瑞波替尼,代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂,也是新一代的广谱抗癌药,临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib,Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)的100倍!

这款全新一代的ROS1,pan-TRK和ALK抑制剂,是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI,具有高度选择性,对ROS1,TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是,repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

它长这个样子:

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▲Repotrectinib的分子结构式

实际上,对于具有ALK,ROS1或NTRK1–3重排的患者来说,近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼,布加替尼,劳拉替尼,恩曲替尼,拉罗替尼已经让生存期显著延长,但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药,出现新的突变。

比如,在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后,大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中,接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R,还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。

对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望!

对多种癌症有效!Repotrectinib成为下一代广谱抗癌新星!

目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。我们来看下文献中公布的成功案例:

01晚期非小细胞肺癌肿瘤缩小80%!
69岁的M女士在确诊为非小细胞肺癌后出现肝转移和多发性脑转移,经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排,于是M女士参加了I期repotrectinib试验,在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月,肿瘤已经缩小了80%!(PR(-80%)),截至文献发表时,M女士已经持续缓解20月。

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02非小细胞肺癌克唑替尼耐药

一位ROS1+患者在克唑替尼治疗后出现复发,复查时发现脑部有多个无明显症状的脑转移病灶,于是开始接受每天40–240 mg repotrectinib治疗,在16个月时,肿瘤缩小了40%(PR(−40%))。

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不管是初治还是经治,这两位为患者的持续缓解时间都超过了15个月。

03晚期肺癌完全缓解
49岁的W女士在2012年确诊为ROS1融合IV期NSCLC,接受克唑替尼治疗5年出现耐药,2016年检测发现一种新的突变,ROS1G2032R,于是开始接受保底药物劳拉替尼的治疗,仅4个月就出现耐药,临床上没有适合的治疗方案,W女士参加了repotrectinib的临床试验,在用药第二周出现部分缓解,第六周100%的肿瘤全部消退,截至文献发表时仍在接受治疗。

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04NTRK融合分泌性唾液腺癌肿瘤缩小82%
44岁的C先生于2012年10月出现腮腺肿块,手术后病理确诊为分泌性唾液腺癌(MASC),2015年肿瘤复发,基因检测发现ETV6-NTRK3重排,于是C先生入组了恩曲替尼的临床试验,半年的部分缓解后出现了耐药,于是又参加了repotrectinib(每天一次40 mg)的I期试验中。

在给药的最初几天内,对repotrectinib的反应迅速而显着,治疗8周后出现部分缓解(PR),多个病灶缩小,包括右脸颊,颈淋巴结,胸壁结节以及肺和胸膜结节,肿瘤缩小了82%。截至文献发表时患者仍在接受治疗已经17个月以上。

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05NTRK融合甲状腺癌

68岁的A女士2017年确诊为NTRK融合晚期甲状腺癌,接受全身化疗后,2019年2月开始160 mg QD的剂量使用repotrectinib,第6周肿瘤缩小68%。

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06ROS1融合非小细胞肺癌脑转移
41岁的N女士确诊为CD74–ROS1重排非小细胞肺癌。2016年6月开始使用克唑替尼治疗,一年后病情出现进展,基因检测后发现CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 变异。N女士参加了repotrectinib试验,接受治疗后肿瘤缩小36.6%,反应持续时间为7.4个月。

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案例还有很多我们就不一一介绍了,感兴趣的病友可以咨询全球肿瘤医生网医学部。目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。在中国,作为致癌驱动基因改变,ROS1重排大约占晚期NSCLC患者的2%至3%,NTRK大约占其它晚期实体瘤患者的0.5%。

2020年7月,再鼎医药宣布与Turning Point Therapeutics签订独家授权许可协议,在中国内地、香港、台湾和澳门地区开发和商业化repotrectinib。我们期待这款药物能早日上市,造福更多的患者。

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