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2021 ASCO GU | 前列腺癌治疗领域重磅研究盘点

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2021 ASCO GU | 前列腺癌治疗领域重磅研究盘点

美国当地时间2021年2月11-13日,美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU)在线上举行。会议期间,在口头报告专场和摘要速递专场,前列腺癌治疗领域有哪些重磅研究,一起来看下吧!

01

口头报告专场

这些分子因素可能助力nmCRPC患者获益!

背景:

SPARTAN研究(NCT01946204)是一项针对非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者的安慰剂对照III期研究。研究结果显示,与安慰剂+雄激素剥夺疗法(ADT)相比,阿帕他胺+ ADT可显著改善患者的无转移生存期(MFS)。这项探索性分析评估了对阿帕他胺和安慰剂具有长期反应患者的潜在生物学特征。

方法:

根据至出现转移的时间,研究者将SPARTAN研究的生物标记物队列描述为长期反应(LTR)或早期进展(EP),并依据阿帕他胺组和安慰剂组的四分位数进一步划分。在至出现转移时间最短的第一个四分位数(阿帕他胺组,21;安慰剂组,17)中进展的患者被列为EP,在最后一个四分位数(阿帕他胺组,39;安慰剂组,20)中进展的患者被列为LTR。从233例原发性前列腺肿瘤中获取了基因表达谱。采用两样本t检验比较阿帕他胺组和安慰剂组内LTR和EP患者之间预示癌症生物学预定义的基因特征。LTR和EP之间的显著性水平定为p<0.05。

结果:

阿帕他胺组和安慰剂组中LTR患者的中位至转移时间分别为40.5个月和22个月,两组中EP患者的中位至转移时间分别为7.3个月和3.6个月。

在三类常规机制(免疫调节、增殖和激素依赖性)中,与阿帕他胺组中LTR显著相关的因素包括:T细胞活化(p=0.0045)、刺激(p=0.0642)、细胞因子反应(p=0.0489)、干扰素的产生(γ反应,p=0.0227)、T细胞排斥性降低(p=0.0652)、增殖能力低(p=0.0435)和激素依赖性增加(p=0.0485)。与安慰剂治疗早期进展有关的因素的包括:高危(DECIPHER,p=0.0406;潜在转移风险,p=0.0077)、激素无效(Basal型,p=0.0115;雄激素受体活性低,p=0.0437)和神经内分泌分化(p=0.0125)。

结论:

这些分子决定因素可助力nmCRPC患者选择阿帕他胺或其他雄激素信号抑制剂,以使患者获得更多获益,但仍需要更大样本量的研究。

ACIS研究最终结果更新

背景:

由于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)受活化的雄激素受体和升高的瘤内雄激素共同驱动,雄激素减灭可能需要双重抑制。阿帕他胺和醋酸阿比特龙已获批用于治疗前列腺癌,分别具有独特的受体、配体抑制作用。ACIS研究比较了阿帕他胺或安慰剂+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗未经化疗的mCRPC患者的影像学无进展生存期(rPFS)。

方法:

除接受持续性ADT外,自诊断以来未使用其他延长生存治疗方法的mCRPC患者,按1:1的比例随机分配至接受阿帕他胺(240 mg,口服,每天一次)+ 醋酸阿比特龙(1000 mg,口服,每天一次)+ 泼尼松(5 mg,口服,每天两次)或安慰剂+醋酸阿比特龙+泼尼松。按是否存在内脏转移、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1以及地理区域进行分层。

主要终点是rPFS(研究人员评估;定义为自随机化到影像学进展或死亡的时间),次要/其他终点包括前列腺特异性抗原(PSA)缓解率、总生存期(OS)、安全性、至PSA进展时间、至长期使用阿片类药物时间、至开始细胞毒性化疗使用时间以及疼痛进展(NCT02257736)。

结果:

2014年12月至2016年8月,研究共纳入982例患者。在rPFS的最终分析中,与醋酸阿比特龙和泼尼松组相比,使用阿帕他胺联合醋酸阿比特龙和泼尼松患者的中位rPFS延长了6个月(22.6个月 vs. 16.6个月,HR 0.69 [95%CI 0.58-0.83];p <0.0001),与OS的首次中期分析结果一致(中位随访时间25.7个月)。

最终分析表明,与醋酸阿比特龙和泼尼松组相比,使用阿帕他胺联合醋酸阿比特龙和泼尼松治疗PSA下降≥50%的比例显著更高。此外,尽管无统计学意义,但阿帕他胺联合醋酸阿比特龙和泼尼松治疗的中位OS较长。至PSA进展时间、至阿片类药物使用时间、至开始细胞毒性化疗使用时间以及疼痛进展在两组之间无统计学差异。

本次报告的安全性与既往研究一致,没有新的安全性事件。阿帕他胺联合醋酸阿比特龙和泼尼松组出现3/4级治疗期间出现的不良事件(TEAE)比例为63.3%(310/490),而在醋酸阿比特龙和泼尼松组为56.2%(275/489)。其中,阿帕他胺联合醋酸阿比特龙和泼尼松组的3级TEAE发生率更高(56.1%[275/490] vs. 45.6%[223/489]),但4级TEAE发生率较低(7.1%[35/490] vs.10.6%[52/489])。

表 研究结果

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结论:

ACIS研究最终分析达到主要终点,研究证实,与醋酸阿比特龙和泼尼松治疗相比,阿帕他胺联合醋酸阿比特龙和泼尼松治疗未经化疗的mCRPC患者影像学进展或死亡风险降低了31%。

生物标志物分析:奥拉帕利±cediranib治疗mCRPC患者的随机II期研究

背景:

既往报道表明,与单独使用奥拉帕利相比,cediranib(一种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)联合奥拉帕利(一种聚ADP核糖聚合酶抑制剂)可延长转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的rPFS。本次会议上,研究者报告了总人群和各同源重组(HR)基因状态亚组的最新临床数据。

方法:

既往至少接受过一线系统治疗的mCRPC患者,按1:1的比例随机分配至接受奥拉帕利(200mg,口服,每天两次)+cediranib(30 mg,口服,每天一次)或奥拉帕利(200mg,口服,每天两次)。要求患者进行基线转移活检。使用BROCA-HR分析对可用样品进行第二代测序。同源重组缺陷(HRD)定义为HR基因(包括BRCA1、BRCA2、ATM等)中存在纯合性缺失或有害突变。主要终点是rPFS,次要终点是OS(NCT02893917)。

结果:

共分析了84例患者,其中26例(31.0%)为HRD mCRPC。最常见的HR基因改变包括BRCA2(n = 17,20%)、CDK12(n = 9,11%)和ATM(n = 7,8%)。与既往的报告一致,在总人群中,与单用奥拉帕利相比,奥拉帕利+cediranib治疗显著改善了患者的rPFS。在HRD mCRPC患者中,rPFS的获益最为明显。但是,在同源重组机制有效(HRP)的患者中rPFS没有显著差异。与HRP mCRPC患者相比,HRD mCRPC患者的rPFS和OS在数值上更长,与治疗组无关(rPFS:8.8个月 vs. 4.3个月,p=0.14;OS:18.6个月 vs. 12.3个月,p=0.24)。

表 rPFS和OS结果

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结论:

与单纯奥拉帕利相比,奥拉帕利+cediranib改善了mCPRC患者的rPFS。生物标志物分析显示,HRD mCRPC患者奥拉帕利+cediranib治疗的rPFS获益优于单用奥拉帕利治疗。本研究数据证实了HRD mCRPC患者可以接受奥拉帕利+cediranib治疗,并支持开展进一步研究。

02

摘要速递专场

TITAN研究最终分析结果

背景:

TITAN研究评估了阿帕他胺对比安慰剂用于转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)的疗效和安全性。第一次中期分析时,中位随访时间为22.7个月,与安慰剂相比,阿帕他胺显著改善了mCSPC 患者的总生存期(OS)(HR=0.67)和影像学无进展生存期(rPFS)(HR=0.48)。本次会议上,TITAN研究公布了最终疗效和安全性结果。

方法:

研究纳入1052例患者,按1:1比例随机分配接受阿帕他胺或安慰剂+雄激素剥夺治疗(ADT)。

结果:

结果:中位随访44个月时,安慰剂组有208例(39.5%)患者交叉至阿帕他胺组。阿帕他胺组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为39.3个月和20.2个月,安慰剂→阿帕他胺组的中位治疗持续时间为15.4个月。尽管有交叉,阿帕他胺主组的OS仍优于安慰剂组(表)。

表 疗效分析

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阿帕他胺和安慰剂组的2年生存率分别为65%和52%。安全性结果与既往研究一致。

结论:

近4年的随访结果显示,阿帕他胺+ADT可明显改善mCSPC患者的OS,该联合治疗使死亡风险降低35%;调整交叉治疗因素后,死亡风险降低48%。此外,该联合治疗方案在其他终点也获得了一致的获益,且具有可接受的安全性。临床试验信息:NCT02489318。

KEYNOTE-365研究B队列结果分析

背景:

全身治疗(例如,多西他赛和卡巴他赛)可提高转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的生存率,但仍需要更有效的治疗方法。KEYNOTE-365是一项Ib/II期研究,旨在评估帕博利珠单抗联合4种不同药物(A、B、C、D组)用于mCRPC患者的疗效和安全性。队列B的前期数据(中位随访20个月时)显示,帕博利珠单抗+多西他赛+泼尼松在既往接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者中显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。本次会议公布了额外随访1年后的最新疗效数据和安全性数据。

方法:

B队列纳入对化疗不应答或不耐受(阿比特龙或恩扎卢胺[≥4周])的mCRPC患者,筛查后6个月内进展(PSA进展或放射性骨/软组织进展)。入组患者接受帕博利珠单抗(Q3W,200mg,静脉注射)+多西他赛(75 mg/m2IV Q3W静脉注射)+泼尼松(5mg,口服,每天两次)治疗。主要终点为安全性、PSA缓解率(PSA缓解率较基线时降低>50%)和独立盲法中心(BICR)评估的客观缓解率(ORR)。

结果:

104例患者的中位年龄为68岁,23.1%患者为PD-L1阳性(PD-L1 CPS≥1),25%患者为内脏转移,50%患者具有可测量病灶。中位随访32.4个月时,B队列的ORR为23.1%,DCR为76%,中位DOR为8个月,中位至PSA进展时间为29.3个月。

表 疗效分析

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最常见(≥30%)的治疗相关不良事件为腹泻(41.3%)、疲劳(41.3%)和脱发(40.4%)。3~5级治疗相关不良事件发生率为44.2%。

结论:

额外随访1年结果显示,与数据库中患者接受阿比特龙或恩扎卢胺相比,帕博利珠单抗+多西他赛+尼泼松显示出较好的ORR和PSA缓解率。安全性与单药的安全性一致,III期KEYNOTE-921将进一步验证疗效。临床试验信息:NCT02861573

CheckMate 9KD研究B队列最终结果更新

背景:

CheckMate 9KD是一项II期研究,旨在评估纳武利尤单抗+rucaparib+多西他赛或恩扎卢胺用于mCRPC患者的疗效和安全性。纳武利尤单抗在mCRPC患者中显示出有限的抗肿瘤活性,多西他赛是mCRPC患者中标准化疗方案,可增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤免疫反应,因此,多西他赛+纳武利尤单抗可联合使用。本次会议中,研究者公布了CheckMate 9KD研究B队列(纳武利尤单抗+多西他赛)的最终结果。

方法:

B队列纳入未经化疗、正在进行雄激素剥夺治疗且既往接受过至多2种新型抗雄激素疗法(例如阿比特龙、恩扎卢胺)的mCRPC患者。入组患者接受纳武利尤单抗(360mg)+多西他赛(75 mg/m2Q3W)+泼尼松(5mg,BID),至多10个周期,序贯纳武利尤单抗治疗(480 mg Q4W),直至疾病进展或出现不可接受的毒性(至多2年)。主要终点为ORR和PSA缓解率(PSA降低≥50%)。次要终点包括rPFS、总生存期(OS)和安全性。

结果:

84例患者的中位年龄为71岁,27%患者为内脏转移,54%患者具有可测量病灶,多西他赛治疗的中位周期数为8,纳武利尤单抗的中位剂量数为11,中位随访15.2个月时,既往接受或未接受新型抗雄激素疗法患者的ORR相当,ORR分别为38.7%和42.9%,中位rPFS分别为8.7个月和12个月,中位OS分别为16.2个月和未达到。在45例可测量病灶患者中,1例(2.2%)患者达到完全缓解,17例(37.8%)患者达到部分缓解。

表 疗效分析

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最常见的治疗相关不良事件为疲劳(39.3%)、腹泻(35.7%)和脱发(34.5%)。47.6%的患者发生3~4级治疗相关不良事件,最常见的为中性粒细胞减少症(16.7%)。治疗相关不良事件导致29.8%的患者停药。最常见的免疫相关不良事件与胃肠道(35.7%)或皮肤相关(26.2%)。

结论:

不论既往是否接受过新型抗雄激素疗法,纳武利尤单抗+多西他赛在未经化疗的mCRPC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,且安全性与各单药一致。研究结果支持进一步的III期CheckMate 7DX,该研究旨在探索纳武利尤单抗+多西他赛对比安慰剂+多西他赛用于mCRPC的有效性和安全性。临床试验信息:NCT03338790。

参考文献:

1.Molecular determinants associated with long-term response to apalutamide (APA) in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Abstract 8

2.Final results from ACIS, a randomized, placebo (PBO)-controlled double-blind phase 3 study of apalutamide (APA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) versus AAP in patients (pts) with chemo-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Abstract 9

3.Biomarker analysis from a randomized phase II study of olaparib with or without cediranib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Abstract 7

4. Final analysis results from TITAN: A phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT). Abstract 11

5. KEYNOTE-365 cohort B: Pembrolizumab (pembro) plus docetaxel and prednisone in abiraterone (abi) or enzalutamide (enza)–pretreated patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)—New data after an additional 1 year of follow-up. Abstract 10

6. CheckMate 9KD Arm B final analysis: Efficacy and safety of nivolumab plus docetaxel for chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer.Abstract 12.Rapid abstract session

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