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杨弘教授:免疫治疗时代 食管外科更需MDT

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对于可手术的局部晚期食管癌,术前新辅助放化疗是标准治疗方案。无论是2015年首次发布结果的针对以食管腺癌为主的欧美人群的CROSS研究 ,还是2018年由中国学者牵头开展的针对中国食管癌鳞癌人群的NEOCRTEC 5010研究,都显示了术前同步放化疗可以降低术后复发风险,延长总生存(OS)。

以PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(国内俗称K药)为代表的免疫治疗已经改变了局部晚期不可手术和转移性食管癌的治疗格局,无论是在二线治疗还是一线治疗,K药单药或者联合化疗方案都显示其疗效优于单纯化疗方案,并可带来OS获益。

尤其是2020年在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的KEYNOTE-590研究结果显示,无论是在ITT人群、食管鳞癌(ESCC)人群、PD-L1 CPS≥10人群,还是CPS≥10的ESCC人群中,K药联合化疗(顺铂联合5-FU)一线治疗在OS、无疾病进展生存(PFS)、肿瘤客观缓解率(ORR)和持续反应时间(DOR)数据上均显示了相比单纯化疗(顺铂联合5-FU)方案显著的优越性,安全性数据则与标准化疗相当。

在KEYNOTE-590研究中,K药+化疗方案的研究者评估的ORR(RECIST v1.1)达到了45.0% ,把化疗组的 ORR(29.3%)提高了54%(P<0.0001)。在24个月时仍然获得持续缓解的人数是化疗组的3倍

45%的ORR意味着有接近一半患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小30% ,这是一个非常重要的进步。高ORR不但预示更优的预后,而且也为治疗肿瘤负荷高的患者带来疗效和信心;同时,高ORR意味着肿瘤有降期的可能,从而增加手术切除的几率,而手术切除目前仍然是食管癌患者获得长期生存获益甚至治愈的一个最主要的手段。

在2020年的ESMO和ESMO Asia会议公布了三项食管癌新辅助免疫联合化疗的研究结果,虽然都是小样本的早期研究,但结果积极,并支持开展进一步的临床研究。

PD-1联合化疗在局部晚期食管癌的新辅助治疗中是否可能占据一席之地?是否可能替代放化疗而成为食管癌新辅助治疗的新标准?针对哪些患者开展免疫联合化疗新辅助治疗的临床研究更有价值?

近日,本平台采访了中山大学肿瘤防治中心胸外科杨弘教授。杨弘教授专注于食管癌的综合治疗临床研究与转化研究,是NEOCRTEC 5010研究的重要成员。杨弘教授所在中心也正在开展免疫联合化疗新辅助治疗边缘可切除局部晚期食管癌的临床研究。

杨弘教授:免疫治疗时代 食管外科更需MDT

杨弘 教授

• 副主任医师,博士

• 中山大学肿瘤防治中心胸外科

• 广东省食管癌研究所办公室主任

• 美国临床肿瘤学会(ASCO)会员

• 欧洲临床肿瘤协会(ESMO)会员

• 亚洲心胸外科协会(ASCVTS)会员

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会青年专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员

• 广东省抗癌协会食管癌专业委员会委员兼秘书

记者:为什么同步放化疗在局部晚期食管癌新辅助治疗的临床实践中存在“知行不合一”的问题?

杨弘教授:首先,开展同步放化疗对于所在医院或中心的硬件设备要求比较高,但当前,并非每家医院或中心都具备这样的条件。在这方面肿瘤专科医院要比综合医院有优势。比如,肿瘤专科医院拥有的开展放疗所需的机器肯定比综合医院多;一般综合医院有两到三台直线加速器,但我们中心有16台,是全亚洲最大的放疗中心之一

最近,我们也统计了目前全国能够开展术前放化疗联合手术的中心,全国有超过30家,其中50%以上都是肿瘤专科医院。

记者:除了硬件,需要哪些“软件”?

杨弘教授:一个医疗机构若要开展食管癌术前放化疗,必须要在三个方面做强。首先要做强多学科综合治疗(MDT)平台,因为不单要有优秀的胸外科团队,还要有一个比较大规模的放疗科团队。

第二,要有很强MDT观念,也就是必须要意识到目前对局部晚期食管癌,放化疗联合手术的综合治疗对于提高治疗的预后至关重要。

第三、要有很强的团队协作精神。在开展术前放化疗的过程中,跨学科的合作不是机械的、分割的,而是要贯穿治疗始终的密切沟通。

NEOCRTEC 5010研究最终呈现的是一个简单的OS获益的结果,但是要达到这个结果并非易事;这是多学科在多个维度无缝衔接,精密协作的一个结晶。

,在研究开展过程中,必须确保手术并发症、放化疗毒性控制在一个很低的水平,但要达到这个结果,其中有很多技术细节,包括放射野的设计、化疗期间的营养支持、围手术期处理等等……这是一个环节复杂、但又丝丝入扣的系统工程,只有通过多学科的紧密协作才能保证每一个细节做到尽善尽美

记者:在中山大学肿瘤防治中心,接受同步放化疗新辅助治疗的局部晚期食管癌患者的术后生存情况如何?

杨弘教授:一般推荐区域淋巴结有转移的局部晚期可切除食管癌患者接受同步放化疗。如果是T4a,N0的患者,也推荐首选做术前放化疗再进行手术,这部分患者五年生存率可以达到60%。

在本世纪初叶,这类患者仅接受单纯手术;即使在彻底清扫淋巴结的情况下,五年生存率也仅在35%-40%;其中获得病理完全缓解(pCR)人群尤其获益。

如果这部分患者在术前接受同步放化疗,根据NEOCRTEC 5010研究结果,pCR率是43.2%,而我们中心的pCR率接近50%。这些获得pCR患者的五年生存率可以达到70%。

记者:免疫联合化疗的新辅助治疗是否有潜力?

杨弘教授:食管癌既往的药物治疗发展相当缓慢,尤其是靶向治疗,目前仍没有确切有效的靶向药物可用于食管鳞癌的治疗。

KEYNOTE的III期临床研究系列让我们看到PD-1治疗可以为食管鳞癌带来更大的获益,而且在不到两年的时间,我们看到PD-1从单药二线治疗前移到联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期和转移性食管癌。2020年,在免疫联合化疗新辅助,以及免疫单药辅助治疗领域也有很多亮眼的研究公布的结果。

免疫联合化疗的起源主要出于两种考虑。一是基于日本学者一直以来在食管癌综合治疗方面比较推崇新辅助化疗,特别是JCOG 9907研究证实,相对于术后辅助化疗,新辅助化疗可进一步提高疗效和远期生存。这是在新辅助阶段采用单纯化疗药物治疗的主要依据。

评估在化疗的基础上添加免疫是否能进一步提高疗效是当前开展这方面研究的一个初衷。同时,这样的研究也是希望免疫联合化疗能够进一步简化新辅助放化疗的操作复杂性,并降低联合治疗带来的毒性。

2020年,多个由国内专家牵头开展的新辅助免疫联合化疗的单臂Ⅱ期临床研究公布了结果, pCR率虽然高低不一,从逾20%到45%,但这些都是比较积极的结果,提示值得进一步探索。

免疫联合化疗最终能否成为一个标准的新辅助治疗模式肯定需要Ⅲ期临床研究来进一步验证其疗效和安全性,但毋庸置疑,随着KEYNOTE-590研究结果的发布,这种联合治疗模式已经成为食管癌新辅助治疗研究的一个焦点和热点。

记者:哪些食管癌患者可能适合免疫联合化疗新辅助治疗?

杨弘教授:免疫联合化疗用于食管癌新辅助治疗目前还没有高级别循证医学证据,也还没有获批适应症;目前免疫相关的新辅助治疗都处于临床研究的阶段。

在我们中心,如果是可手术切除的局部晚期食管癌的患者,可被推荐进入主要采用术前放化疗联合免疫的Ⅱ期临床研究,而不是免疫联合化疗新辅助的研究。对于边缘可切除的患者,则可入组免疫联合化疗新辅助治疗的Ⅱ期临床研究。

记者:为什么选择边缘可切除患者作为免疫联合化疗的治疗人群?

杨弘教授:按照CSCO发布的2020食管癌诊疗指南,局部进展期食管癌分为可手术切除、不可切除还有边缘可切除三类。边缘可切除患者可能是T4的患者,肿瘤已外侵到周边器官,但到底是T4a还是T4b尚无法界定。

在临床上,T4分期患者的肿瘤比较大,管壁增厚可能都有3-4cm;CT检查可以看到肿瘤可能与气管、支气管、心包或者主动脉关系很密切。这类患者由于严重管腔狭窄,因此无法通过超声胃镜来进行一个准确的评估。因此,把这些患者界定为边缘可切除的患者。

还有一种状态是胸上段的食管癌,或者胸中段与气管组织关系很紧密;常规气管超声内镜往往显示肿瘤已侵犯气管壁,但是气道内黏膜仍光滑,这种情况也被定义为边缘可切除。

边缘可切除局部进展期食管癌的肿瘤负荷较大,往往需要迅速缩瘤,缓解各类临床症状。但是针对这部分患者选用何类新辅助治疗方案目前仍缺乏共识。

我们中心已开展了一个Ⅱ期的临床研究(NCT02976909),结果显示采用紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶(TPF)的三联化疗方案能让约53.2%的边缘可切除患者获得R0切除,而且这些患者的OS优于无法手术的患者(33.3个月对比14.1个月,p=0.027)。

基于此研究结果,我们启动了新辅助免疫联合化疗治疗这类患者的II期临床研究。

记者:免疫新辅助治疗食管癌还处于早期阶段。如何看待目前普遍存在的PD-1类药物的临床超适应证应用?

杨弘教授严格来说这是有隐患的,尤其是对医生。

培养一个医生很不容易,所以医生还是要重视超适应证应用PD-1带来的潜在职业风险。

如果一个PD-1的临床应用没有获得国内外权威指南的推荐,没有任何获批适应证,也没有任何高级别循证医学证据,一旦超适应证应用带来医疗纠纷,最终结果对于医生会很不利,因为医疗纠纷的裁决依据主要还是指南和高级别循证医学证据。

因此,对于PD-1单抗类药物超适应证应用,最好是能在临床研究的范围内进行。这样不仅有利于我们医生能更好的保护自己,也是为患者提供一个更规范的治疗。

记者:同步放化疗新辅助治疗依赖MDT, 如果换为免疫联合化疗,是否还需要MDT?

杨弘教授:免疫治疗的毒副作用虽然比传统化疗的发生率低,但免疫治疗有独特的免疫相关不良反应。虽然严重的免疫相关不良反应发生率低,不超过1%,但在临床实践过程中还是会出现,而且一旦出现都非常凶险。

因为全身各个脏器都可以发生严重的免疫相关不良反应,不仅可能伴随心、肺、肝、肾的毒性,还可能发生免疫性脑炎。这些都是我们以前在化疗时代,在靶向治疗时代不可想象的。

所以,在免疫治疗的临床实践过程中,对于免疫相关不良反应不能掉以轻心。临床应对稍有延误,就可能给患者带来一个很不好的结果。

可以说,使用免疫治疗为医生带来更高的挑战,同时也对肿瘤专科医院提出了更高的要求。因为肿瘤专科医院根本没有内分泌科、皮肤科、神经内科,而这些免疫不良反应出现的时候,往往更需要多学科的联合会诊,包括风湿科、皮肤科甚至消化内科和神经内科,并给与综合治疗。

目前我们中心已专门成立了一个免疫不良反应的MDT小组。任何医生碰到一个因使用PD-1而出现的严重免疫不良反应,我们会以这个小组的名义组织多学科的专家会诊,来为患者制定一个最优的治疗策略。这个治疗策略包括很多细节,比如激素冲击怎么用,激素如何减量,以及疗效如何评估等。

因为免疫相关不良反应的处理对学科专业性的要求极高,所以必须要通过搭建一个比较全面的MDT团队来应对这些理论上罕见,但是一旦发生还是比较危急的严重免疫相关不良事件。

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