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郝纯毅:2021 肝癌治疗领域迎来“百年不遇”的大变局

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前言

2020年对于我国乃至全球肝癌的临床研究和临床实践是不平凡的一年。在以仑伐替尼为代表的肝癌靶向治疗和PD-1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的助推下,肝癌综合治疗的临床研究和临床实践出现了“千帆竞发,百舸争流”的发展态势。

2018年在国内获批的小分子多靶点激酶抑制剂以及多个免疫治疗药物,于2020年12月底获批进入国家医保报销目录,势必将在2021年进一步助推系统治疗引领下的肝癌综合治疗的快速发展。

肝胆外科医生是国内肝癌治疗的“主力军”,而目前肝癌的手术治疗仍然是肝癌患者获得潜在治愈机会的最重要的治疗手段。面对肝癌系统治疗引领的“浪潮”,肝胆外科医生应该如何转型?肝胆外科医生如何适应新时代要求,成为 “手脑结合,内外兼修” 型的医生?

近日在“大默无限”肿瘤高峰论坛上,本平台采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授

郝纯毅:2021 肝癌治疗领域迎来“百年不遇”的大变局

记者:2020年,有哪些我国研究者开展的肝癌治疗领域的临床研究让您印象深刻?

郝纯毅教授:2020年应该说是肝癌治疗突飞猛进的一年。在前几年的基础上,靶向药物联合免疫药物治疗肝癌的多个研究都推出了新的结果,显示出良好的前景。

2020年欧洲内科学会亚洲(ESMO Asia)大会纳入多个中国研究者发起的针对中国肝癌人群研究,令人印象深刻。其中不乏免疫联合靶向治疗以往认为棘手、预后不佳的中晚期肝癌,比如伴有大血管侵犯(MVI)的中期肝癌,包括门静脉癌栓的中晚期肝癌。

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ESMO-ASIA发布的多个中国研究者牵头开展的肝癌临床研究1

这些研究结果都显示,仑伐替尼联合免疫治疗可以带来更高的抗肿瘤疗效,在高危复发的术前新辅助治疗和降期转化治疗中,都显示比以往更高的肿瘤客观缓解率(ORR),并带来生存获益。

其中,仑伐替尼联合经导管动脉化疗栓塞(TACE)对比索拉非尼联合TACE治疗伴有门静脉癌栓肝癌的一项开放标签、单中心、随机的前瞻性研究结果显示,仑伐替尼联合TACE对比索拉非尼联合TACE的ORR更高(53.1% vs 25.0%),并能延缓出现疾病进展的时间(TTP, 4.7 个月 [95%CI: 2.0-7.4月] vs 3.1 个月 [95%CI, 2.7- 3.5 月]; HR: 0.56 [95% CI: 0.32–0.98]; P=0.041,且带来更长的总生存(OS) (14.5 个月[95% CI: 8.4-20.6 月] vs 10.8 个月 [95% CI: 8.9-12.7 月]; HR: 0.60 [95% CI: 0.28–1.27]; P=0.18)2

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主要疗效数据

另一个令人印象深刻的研究是仑伐替尼联合免疫治疗药物治疗伴有包括门静脉癌栓在内的大血管侵犯的肝癌,可以实现42.4%的手术切除转化率3

郝纯毅:2021 肝癌治疗领域迎来“百年不遇”的大变局

患者基线特征和疗效数据

该研究的设计和实施非常严谨,在国际上引起了很大的反响。该研究结果预示在中国肝癌人群中,仑伐替尼联合免疫治疗可能有更好的前景,尤其是在难治性中晚期肝癌的转化切除治疗方面。

记者:仑伐替尼等系统治疗药物被纳入国家医保目录之后对于我国肝癌治疗有何意义?

郝纯毅教授:仑伐替尼以及免疫治疗药物进入医保对中国的肝癌病人是很大的福音。一方面,这对于今后在肝癌领域推广肝癌的新治疗方式、新治疗理念都是利好的消息,不管是在顶级医院,顶级肝癌中心,还是中小型医院都会受益。

另一方面,进入医保可以提升中晚期肝癌治疗的整体疗效,让更多肝癌患者获得长期生存的机会。这对达成国家“十三五”规划中提到的“至2030年,我国癌症的总体5年生存率提高15%”的目标也会有积极的贡献。

记者:对于我们开展真实世界研究有无促进作用?

郝纯毅教授:对于治疗方案的研究可以分为两个阶段,一是临床研究阶段,二是临床应用的真实世界研究阶段。在扩大系统治疗药物临床应用的过程当中,我们可以进一步积累数据,进一步的加强并深化研究;

无论是仑伐替尼联合治疗方案的有效性评估、综合治疗方案选择,还是联合治疗的排序以及全程管理,都需要依赖治疗使用人群的增加和经验的积累。相信随着仑伐替尼进入医保,未来临床经验的逐步积累,治疗方案也会逐步优化。

记者:在新时代,如何做好肝胆外科医生?

郝纯毅教授:我国大部分的肝癌病人首诊在肝胆外科,所以,肝胆外科医生需要掌握肝癌治疗领域中最前沿的临床研究、科学研究的进展以及临床应用的实际情况,包括毒副反应、并发症的观察和处理,都是非常重要的。

外科医生作为我们国家肝癌治疗的主体,一定要做到“内外兼修,软硬兼施”,也就是要做到学术、经验以及观念与技术相结合,手和脑相结合,真正能够做到观念、学术走到哪一步,我们的手就要跟到哪一步。只有这样,医生才能最大程度地发挥技术和学术优势,患者也才能及时医学发展的最新、最先进成果。

另外,MDT模式目前是一种非常重要的制定临床决策的模式。绝大多数的情况下,我们都推荐采用MDT模式来制定病人的治疗计划,并在治疗计划的实施过程中密切观察,根据病人的身体情况、肿瘤的反应情况以及毒副反应的情况随时调整我们的治疗目标和治疗方式。

记者:肝癌治疗的有效手段越来越多,但也越来越复杂,有无原则可遵,系统可循?

郝纯毅教授:在目前情况下,肝癌的治疗推荐采用我十年前针对结直肠癌肝转移治疗提出的“整体规划治疗”模式,简单的说就是“16字方针”,分成四个阶段:系统评估、整体规划、密切随访、适时调整。如此,可使病人获得治疗效益的最大化,并使治疗过程可能造成的损伤或毒副反应降至最低。

系统评估就是根据病人的经济状况、疾病的情况以及一般情况,各方面综合考虑制定这个病人的治疗目标,是根治性治疗,还是有可能的转化治疗,抑或是姑息治疗。

随后,在系统评估的基础上进行整体规划。整体规划就是在系统评估治疗目标的前提下,在目前学术的发展条件下,制定最适合病人的治疗方案,不管是联合治疗还是局部联合系统治疗的综合治疗,最终目的都是要制定最适合病人的治疗方案。

最后,在治疗过程中我们要密切随访观察治疗的毒副反应和观察肿瘤的治疗效果,然后再根据毒副反应、肿瘤反应适时调整治疗目标和治疗方案。

记者:系统评估和整体规划最关键,但也难度最大,您有何建议?

郝纯毅教授:“整体规划治疗”模式的有效实施,必须要充分考虑到“ABCD”四个影响肿瘤病人预后的重要因素。

A代表Anatomy,是影响肿瘤病人预后指标的很重要的一点。比如说哪个部位的肿瘤、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤分布,以及评估肿瘤与重要器官、重要结构的关系,这是决定我们治疗目标的重要因素之一。

B代表Biology,就是肿瘤的生物学行为,现在肿瘤领域中最热的蛋白质组学、转录组学、代谢组学、影像组学等研究,包括全基因组测序,全外基因组测序等,就是要尽可能准确地评估肿瘤的生物学行为。在此基础上才有可能作出更精确、更符合肿瘤本身特性的药物敏感性预测及预后评估,进而制定出更适合患者的“量体裁衣”式的个体化治疗方案。

C代表Condition,也就是病人的状况。传统上的治疗方案主要是指病人的心肺功能、一般情况、营养状况等。从广义上来说,病人的condition还应该包括病人的社会经济地位、家庭经济条件、亲友关系、家庭成员之间的关系,以及病人及其家属和亲朋对治疗结果的预期,和对治疗过程当中可能带来的损伤和毒副反应的承受能力。

最后的D也很重要,就是治病的医生,或者说医生团队,再或者是医院和中心。长期以来谈到肿瘤治疗预后因素的时候,大多不会将医生作为考量因素之一,但最近这几年,经治医生对于肿瘤预后的影响越发凸显。

为什么?原因可能很复杂,但结果是很明显的,也很具说服力的:在高病人流量的中心接受治疗中心接受治疗的病人疗效往往更好,其总生存期、无病生存期等都明显的优于在流量较低医院接受治疗的病人。

所以说,“ABCD”这四个方面都是非常重要的,而D可以说是重中之重,因为这个因素是可以通过我们医生的努力发生改变的!这就是为什么强调外科医生一定要努力学习,要跟上学术发展,不管是学术还是技术都要过硬,要做到能够“软硬兼施、内外兼修”,在能改变的因素上尽量的改变,跟上时代的发展,去适应形势的发展,从而最终改善病人的预后。

记者:近年来肝癌联合治疗的进展激动人心,但还面临哪些问题?

郝纯毅教授:其实现在是“一脚在门里,一脚在门外”。虽然我们已经感受到靶向治疗、免疫治疗给我们带来的新气象,看到“未来已来”,但同时又面临太多悬而未决的问题。

比如说,有这么多方案、这么多药物可以选择的同时,如何排兵布阵?是序贯治疗还是同步治疗?跨线治疗如何设计、全程管理如何做到更好?等等。

同时,还缺乏肝癌治疗药物或联合治疗方案疗效的预测标志物。现在仅根据经验,或者临床试验中百分比的数据来制定治疗方案,还远远达不到精准医学的要求,因为我们无法得知哪些人群是药物的高敏感人群。

另外,对于Child-pugh B期患者的临床研究相对较少。针对这部分病人我们在临床研究当中还需要进一步的探索。

最后,新的综合治疗也带来了很多新的毒副反应,这时候就需要我们医生对一些新出现的毒副反应,比如说免疫相关的肺炎、心脏疾病以及神经和血液系统等方面的问题,都要重点的关注。所以,除了要知道这些系统药物治疗带来的高ORR和长OS之外,也要关注它们带来的毒副反应。

记者:对于中国肝脏外科医生最大的期许和愿望是什么?

郝纯毅教授:在国际上我们是一个肝癌的大国,而肝脏外科医生从事肝癌治疗的经验也是最多的。因此,肝脏外科医生有理由、有条件也有能力在世界上发出我们的声音,拿出中国人的数据,提出适合中国人的方案。

但是,目前我们的声音还不够响亮,我们一定要更好的去挖掘和发挥资源优势、人才优势、人力优势,并由一些有声望、有领导力、有号召力的中心单位领头,组织一些设计严谨、目标明确的临床研究,拿出我们中国人自己的数据。

中国病人多,如果齐心协力做临床研究会很高效。只要设计严谨,实施过程严格,数据就会非常有说服力,能让世界信服。这样一来,无论是在肝癌的综合治疗、转化治疗方面,还是在优化方案的选择和精准方案的制订上,都有机会对世界做出我们的贡献。

参考文献:

[1]https://oncologypro.esmo.org/

[2]Ding XY et al., Transarterial chemoembolization (TACE) plus lenvatinib versus TACE plus sorafenib for hepatocellular carcinoma (HCC) with portal vein tumour thrombus (PVTT): A prospective randomized study, 2020 ESMO ASIA,Poster 171P.

[3]Zhang WW et al., A Real-world Study of PD-1 Inhibitors Combined with TKIs for HCC with Major Vascular Invasion as the Conversion Therapy:A Prospective, Non-randomized, Open-label Cohort Study. 2020 ESMO ASIA, Abstract # 508.

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