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奥希替尼+贝伐珠单抗用于NSCLC一线/后线治疗,疗效如何?| 药物新进展

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RELAY、JO25567、NEJ026等多项研究已经证实一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合抗血管生成药物的治疗模式可以显著延缓EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疾病进展。第三代EGFR TKI奥希替尼已经成为EGFR突变患者的一线标准治疗,那么奥希替尼联合抗血管生成治疗是否可以进一步提高疗效呢?近日,两项奥希替尼联合贝伐珠单抗的研究给出了初步答案。

作者:邵宜,天津医科大学总医院肿瘤内科,副主任医师

EGFR TKI+抗血管生成用于脑转移患者,ORR达100%

奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I/II期研究[1]发表在《JAMA Oncol》杂志上。研究共纳入49例患者,I期研究中采用“3+3”剂量递增方式证实方案的安全性和耐受性,II期研究探索了该方案的12个月无进展生存(PFS)率。

49例患者中,15例(31%)基线时有脑转移。I期部分没有剂量限制毒性(DLT)发生,证实了奥希替尼+贝伐珠单抗方案的可行性。II期部分研究发现,奥希替尼+贝伐珠单抗的12月PFS率达到76%,中位PFS为19个月(图1),客观缓解率(ORR)为80%(图2A)。

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图1 PFS分析结果

6例可评估脑转移患者的ORR达到100%(图2B)。共10%(5/49)患者发生了中枢神经系统进展,其中3例基线时有脑转移。颅内PFS尚未达到。

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图2 (A)患者最佳缓解;(B)最佳颅内缓解反应

疗效分析发现,6周持续检测到EGFR突变ctDNA与更短PFS(16.2个月 vs 9.8个月,P=0.04)和OS(未达到 vs 10.1个月,P=0.002)相关(图3)。耐药机制包括鳞癌转化(n=2)、多形性转化(n=1)和获得性EGFR L718Q突变(n=1)及C797S突变(n=1)。

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图3 EGFR突变ctDNA 6周清除和不清除患者的(A)PFS和(B)OS

唯一治疗相关4级不良事件(AE)是蛋白尿(n=1),无5级AE发生。1例具有基础心脏病患者发生2级射血分数降低而导致停药。13例患者奥希替尼减量至40 mg Qd。

这项研究证实了奥希替尼联合贝伐珠单抗的安全性。然而,FLAURA研究中奥希替尼单药的中位PFS达到18.9个月,ORR为80%,联合方案的疗效似乎并未增加疗效。联合方案具有良好的中枢保护作用,本研究和FLAURA研究的颅内ORR分别是100%和66%[1,2],然而由于本研究仅有6例可评估脑转移患者,因此联合治疗在脑转移患者中的作用还需要更大样本研究的进一步验证。

奥希替尼+贝伐珠单抗后线治疗NSCLC,可提高ORR!

《JAMA Oncol》杂志近日公布了II期 WJOG 8715L 研究结果[3],该研究评估了奥希替尼+贝伐珠单抗治疗经治T790M阳性EGFR突变NSCLC患者的疗效。研究纳入87例未经过第三代EGFR TKI治疗T790M突变患者,后续II期部分的81例患者随机接受奥希替尼+贝伐珠单抗(n=40)或奥希替尼单药(n=41)治疗。

入组患者中26%具有脑转移,21%接受过细胞毒化疗,15%接受过抗VEGF治疗。与奥希替尼组相比,奥希替尼+贝伐珠单抗可使患者ORR提高,两组的ORR分别是68% vs 54%,但PFS类似,两组的中位PFS分别为9.4个月 vs 13.5个月(HR=1.44,P=0.20,图4)。中位OS也没有显著差异,两组的中位OS分别为未达到 vs 22.1个月(P=0.96,图5)。

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图4 PFS结果分析

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图5 OS结果分析

亚组分析发现,在联合组中,与未接受过抗VEGF单抗治疗的患者相比,既往接受过抗VEGF单抗治疗患者的PFS明显更差,接受过和未接受过抗VEGF单抗治疗患者的中位PFS分别是4.6个月 vs 11.1个月(HR=0.41,P=0.03)。而既往是否接受抗VEGF单抗治疗对奥希替尼单药组结局无影响,接受过和未接受过抗VEGF单抗治疗患者的中位PFS分别是15.1个月 vs 13.7个月(HR=1.19,P=0.85)(图6)。

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图6 既往是否接受抗VEGF治疗对PFS的影响

联合组最常见的3级以上AE是蛋白尿(23%)和高血压(20%)。11%患者发生间质性肺病,均为1/2级。

由此可知,奥希替尼+贝伐珠单抗用于经治T790M突变患者可带来ORR的提高,然而反应率并未转化为远期获益。特别是对于既往接受过抗血管生成药物的患者,联合治疗方案的结局反而更差。因此,现有证据还无法支持奥希替尼+贝伐珠单抗的广泛使用,期待WJOG 9717L等大型研究结果的揭晓能为我们带来确定答案。

参考文献

[1] Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 1;6(7):1048-1054. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1260

[2] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.

[3] Akamatsu H, Toi Y, Hayashi H, et al. Efficacy of Osimertinib Plus Bevacizumab vs Osimertinib in Patients With EGFR T790M–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Epidermal Growth Factor Receptor–Tyrosine Kinase Inhibitor West Japan Oncology Group 8715L Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 7;e206758. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6758.

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