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如何预防和治疗肝细胞癌切除术后复发?

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肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,我国为 HCC 高发地区。肝切除术仍是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段,但文献报道的术后5年复发率>70%。有效预防与及时合理治疗复发,对降低HCC病死率,提高总体生存率具有重大意义。

HCC术后复发的定义

复发性HCC的诊断主要基于根治性肝切除术后再次发生肿瘤,如符合国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》(以下简称为《2019规范》)或欧洲肝脏研究协会(EASL)HCC诊疗指南的临床诊断标准,即可做出临床诊断;组织病理学检查提供确定性诊断(证据等级:高;建议等级:强烈建议)。

HCC根治性切除定义为完全切除术前影像学和术中探查可发现的所有肿瘤结节,肝切缘病理学检查阴性,无大体血管和胆管侵犯,无淋巴结或肝外远处转移,多数血清甲胎蛋白(AFP)阳性病人,术后2 个月内该标记物降至正常水平,影像学检查无新发肿瘤 (证据等级:中;建议等级:一般建议)。

HCC术后复发的类型

1.HCC 肝内复发存在单中心和多中心两种起 源,分别与早期和远期复发相关(证据等级:高;建议等级:强烈建议)。

2.临床上一般可将术后 2 年内的复发定义为 早期复发,2年之后的复发定义为远期复发(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

HCC术后复发的高危因素

1.HCC肝切除术后早期复发的高危因素主要包括肿瘤直径>5 cm、多发性肿瘤(肿瘤结节2个或以上)或存在卫星灶、肿瘤包膜侵犯或缺失、MVI、术前肿瘤破裂、肿瘤细胞低分化、术前 AFP 水平升高和淋巴结转移等(证据 等级:中;建议等级:一般建议);远期复发的危险因素主要包括男性、肝硬化、HBV-DNA高水平、HBeAg阳性、白蛋白 <45 g/L、ICGR15>13%等(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

2.早期 HCC 的术后复发风险可分为低、中、高三级。单发肿瘤直径<2 cm,无MVI和卫星灶为低风险;单发肿瘤直径≥ 2 cm,肿瘤中或高分化,无微血管侵犯(MVI)或卫星灶为中度风险;单发肿瘤伴有MVI、卫星灶或肿瘤低分化3个危险因素中的至少 1 个,或肿瘤结节数为 2~3 个,每个结节直径≤ 3 cm为高风险(证据等级:中;建议等级:一般建议);

3.鼓励开展复发相关生物标记物尤其是液态活检研究,以建立更准确和动态化的术后复发风险预测工具。

HCC术后复发监测

1.对于复发高风险的病人,术后 2 年之内每 2 个月复查 1 次超声和 AFP,每 3 个月复查 1 次增强 CT 或 MRI、胸部平片或 CT 平扫,2 年之后时间可适当延长;对于中、低风险的病人,复查的时间间隔可适当延长(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

2.对超声、AFP或其他临床征象怀疑的复发转移者,及时行增强CT或MRI或其他相关影像学检查(证据等级:中;建议等级:强烈建议);

3.对 AFP 阴性者建议检测 异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)等其它他标记物(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

HCC肝切除的辅助治疗

1 新辅助治疗

  • 不推荐经动脉化疗栓塞(TACE)作为可切除的初发和复发性 HCC 的新辅助治疗(证据等级:高;建议等级:一般建议)。

  • 有条件开展经动脉放射栓塞(TARE)的单位可考虑术前应用该治疗(证据 等级:中;建议等级:一般建议)。

  • 对可切除 HCC 合并门静脉癌栓(PVTT),可考虑行术前三维适形放射治疗(证据等级:高;建 议等级:一般建议)。

2 降期治疗

  • 对不可切除 HCC 可尝试使肿瘤降期或增加剩余肝脏体积,方法包括TACE、TARE、门静脉栓塞(PVE)、TACE联合PVE和联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)(证据等级:中;建议等级:强烈建 议)。

  • 鼓励开展靶向药物联合免疫检测点抑制剂,以及两种药物联合其他治疗用于 HCC 的新辅助或降期治疗的多中心临床研究。

3 术后辅助治疗

  • 推荐TACE用于复发高危病人的术后辅助治 疗,例如合并MVI、多发性肿瘤、肿瘤直径>5 cm,尤其是两种以上因素合并存在者(证据等级:高;建议等级:强烈建议);有条件的单位可行辅助性内照射治疗(证据等级:高;建议等级:一般建议)。

  • 推荐核苷类药物或干扰素用于 HBV 相关性 HCC 术后抗病毒治疗(证据等级:高;建议等 级:强烈建议);尚不推荐直接抗病毒药物(DAAs)用于 HCV相关性 HCC术后抗病毒治疗(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

  • 推荐槐耳颗粒用于 HCC 术后辅助治疗(证据等级:高;建议等级:强烈建议)。

  • 推荐放疗用于肝切缘较窄合并MVI 病人的术后辅助治疗(证据等级:低;建议等级:一般建议)。

  • 推荐胸腺肽α或过继性免疫治疗用于 HCC术后辅助治疗(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

  • 推荐肝动脉灌注化疗(HAIC)、 门静脉灌注化疗(PVC)和系统性化疗用于复发高危病人的术后辅助治疗(证据等级:低;建议等级:一般建议)。

  • 尚不推荐索拉非尼和维生素类化合物用于术后辅助治疗(证据等级:高;建议 等级:一般建议)。鼓励开展靶向药物、免疫检查点抑制 剂、系统性化疗、HCV相关性HCC的DAAs抗病毒治疗等的辅助治疗研究。

HCC术后复发的治疗

1 局部或区域性治疗

  • 以国家卫健委《2019 规范》相关内容作为复 发性 HCC 治疗选择的基础。

  • 对同时适合肝切除和消融治疗的病人,推荐再切除用于复发性 HCC 直径>3 cm, AFP>200 ug/L,肝切除技术上可行,剩余肝体积足够的病 人;消融治疗用于复发性 HCC 直径≤ 3 cm 的病人(证据等级:高;建议等级:强烈建议)。

  • 推荐消融治疗联合TACE 用于复发性 HCC分期相对较晚但仍直径≤ 5 cm 的病人(证 据等级:高;建议等级:强烈建议)。

  • 对不适合再切除、消融等治疗,或其他治疗失败的、肿瘤分期相对较早的复发性HCC,推荐补救性肝移植(证据等级:高;建议等级:一般建议)。

  • 对不适合再切除、消融治疗或补救性肝移植的复发性HCC病人,推荐TACE或TARE治疗(证据等级:中;建议等级:强烈建议)。

  • 对不适合再切除和消融治疗,或TACE不能控制的复发性HCC,可考虑放射治疗(证据等 级:中;建议等级:一般建议)。

  • 对复发性HCC伴门静脉 或下腔静脉癌栓,或肝外转移者,放射治疗可缓解症状和延长生存(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

2 系统性治疗

  • 索拉非尼和仑伐替尼用于分期较晚的复发性 HCC;对于一线靶向药物治疗后疾病进展者,推荐瑞戈非尼 治疗(证据等级:高;建议等级:强烈建议)。

  • 对全身情况和肝功能较好的病人,推荐靶向药物与 TACE 等的联合治疗(证据等级:中;建议等级:一般建议)。

  • 对全身情况和肝功能较好的病人,系统性化疗如使用FOLFOX4方案对部分晚期复发性 HCC 具有较好疗效(证据等级:中;建议等 级:一般建议)。

  • 抗病毒药物、中药制剂、免疫调节制剂等治疗可改善预后(证据等级:低;建议等级:一般建议)。

  • 目前的相关证据较多来自于初发性HCC,多种治疗对复发性 HCC 的有效性证据尚不充分。鼓励对复发性 HCC 进行靶向药物、免疫检查点抑制剂、系统性化疗、中药制剂和其它治疗联合的多中心、大样本研究。

参考文献:国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组.肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J].中国实用外科杂志,2021,41(1):20-30.

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