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赵长林教授:结直肠癌肝转移合并肺转移综合治疗之我见

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作者:赵长林 大连大学附属新华医院

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

1.结直肠癌肝转移(CRLM)合并肺转移外科治疗的回顾

CRLM最常见的肝外转移是肺转移,非单纯性肺转移约占38.6%~55.5%,其中绝大多数患者无法行所有转移灶的根治性治疗。目前NCCN指南及ESMO指南认为CRLM合并不可切除肝外转移(EHD)是手术禁忌,但尚无CRLM合并EHD的治疗指南可循。

对于CRLM合并肺转移患者是否可行手术或其他局部治疗尚无大样本随机对照研究,支持CRLM合并肺转移行手术或其他局部治疗的小样本回顾性研究证据等级相对较低,且无公认的明确结论。

据近年国外文献报告,对于CRLM合并可切除肺转移,如果手术完整切除结直肠癌原发灶、肝转移灶及肺转移灶,可以给部分患者带来50%左右的5年生存率,远优于姑息化疗。

随着其他局部治疗手段包括射频消融、立体定向放射治疗(SBRT)的进展,给更多CRLM合并可切除肺转移患者带来根治性局部治疗的机会。因此,国内外学者对CRLM合并可切除肺转移的治疗越来越关注,态度也越来越积极。本文介绍4篇来自国外有关CRLM合并肺转移外科治疗的回顾性研究。

对于CRLM合并肺转移这部分人群,有关结直肠癌原发肿瘤如何处理?肝、肺转移是否可行根治切除或其他局部治疗?全身系统治疗如何选择等问题均存在较大争议。

01

美国MD安德森癌症研究中心(MDACC)发表了“与单纯性肝转移相比,肝、肺转移(L+L)切除术后生存率提高——112例CRLM合并局限性肺转移”的回顾性研究(J Am Coll Surg 2011;213:62-71)。

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(图1)

1995年至2009年,美国MDACC对112例CRLM合并局限性肺转移患者进行了肝转移灶及肺转移灶切除。其中异时性肺转移患者60例(54%)均是在肝转移确诊后1年内发生的肺转移;34例患者(31%)合并双侧肺转移;10例患者(9%)同时发生肝转移+肺转移。

肝转移平均数目为2枚,大小3cm;肺转移平均数目为2枚,大小1cm。108例(96%)患者先行肝转移灶切除或同时性进行肝肺转移灶切除;56例(50%)先行肺转移灶切除;77例(69%)进行了术前化疗。术后中位随访49个月。

结果显示,肝转移灶+肺转移灶根治切除的患者5年生存率明显优于单纯肝转移灶根治切除的患者(50% vs 40%,p=0.01)。

结论:CRLM合并局限性/可切除肺转移并不是手术禁忌症,与单纯性肝转移相比,结直肠癌肝、肺转移(L+L)切除术后可提高患者的生存率。

02

外科手术是治疗结直肠癌肝或肺转移的唯一有潜力的治疗方法。然而,肝、肺转移(L+L)手术的获益和患者纳入标准并没有标准的界定。2013年西班牙阿里萨卡大学医院肝脏外科和肝脏移植科学者报告了一项关于“结直肠癌肝肺转移瘤患者外科治疗疗效”的回顾性研究(Dis Colon Rectum.2013Jan;56(1):43–50.)。

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(图2)

在1996年1月至2010年1月期间,共有319例患者接受结直肠癌肝转移手术,经由肝脏外科、胸外科、肿瘤科和放射科专家组成的多学科团队严格选择44例CRLM合并可切除肺转移患者同时进行了肝肺转移灶切除手术。

该项研究目的是探讨结直肠癌患者同时接受肝转移和肺转移外科治疗疗效。采用生存分析kaplan-meier法估计生存率,并进行单变量分析与生存率相关的潜在预后因素。

在44例患者中,有21例患者为同时性肝肺转移。肝转移灶中位数目为4个(范围1~14),大小中位直径为3cm(范围1.3~8cm)。肺转移灶中位数目3个(范围1~7),大小中位直径2cm(范围0.6~7cm)。肺转移手术根据肿瘤数目、位置、大小而决定。

44例患者共接受了53次肺转移灶切除术,其中行1次肺转移灶切除36例,行2次肺转移灶切除7例,行3次肺转移灶切除1例。

肺转移灶切除术后并发症发生率为1.8%,无手术死亡和后续治疗死亡病例。因纳入的结直肠癌肝肺转移患者数量较少而使研究结果受到影响,总体生存分析结果显示,同时性肝肺转移根治术后1年生存率为93%,3年生存率为81%,5年生存率为64%;中位无病生存期(DFS)为15个月(范围0~66个月)。

单变量分析中与生存率相关的预后不良因素:有1个以上的肺转移灶(p = 0.04);手术切缘侵犯(p = 0.006)。

结论:根据严格的纳入标准选择CRLM合并可切除肺转移患者,在专科中心进行外科治疗可以提高CRLM合并肺转移患者的生存率,延长DFS。

03

对于CRLM合并肺转移患者是否应该行手术治疗呢?

CRLM合并肺转移患者是否可从单纯肝转移灶切除术中获益呢?手术或其他局部治疗与全身姑息化疗相比,哪个获益较大呢?美国MDACC学者报告了一项“完整的肝切除而不同时切除肺转移是否合理?”的回顾性研究(Annals of Surgical Oncology.2015,22(5):1585–1592.)。

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(图3)

该项研究对2000年至2012年在美国MDACC接受治疗的结直肠癌肝肺转移患者进行回顾性分析。本项研究目的是探讨结直肠癌肝肺转移根治切除术后患者的生存情况,单纯肝转移灶根治切除而不同时切除肺转移是否合理。

98例患者行单纯肝转移灶切除术,41例患者同时行肝肺转移灶切除术,64例患者接受单纯全身姑息化疗。

生存分析比较了3组患者3年/5年生存率,肝转移灶和肺转移灶切除术患者(68.9%/56.9%)优于单纯肝转移灶切除术患者(42.9%/13.1%,p<0.01);单纯肝转移灶切除术患者(42.9%/13.1%)明显优于单纯全身姑息化疗患者(14.1%/1.6%,p<0.01)。

多因素分析提示,KRAS突变 [危险比(HR) 2.10;95%可信区间(CI) 1.21~3.64;p<0.01 ] 和直肠原发肿瘤( HR1.72;95%CI 1.02~2.88;p= 0.04)是影响结直肠癌肝肺转移患者肝肺转移灶切除后生存率的独立预后危险因素,无这两项危险因素患者的总生存期(OS)与根治性切除患者预后相似。

结论:经多学科筛选的结直肠癌肝肺转移瘤根治性切除可明显提高患者生存率;即使是不可切除肺转移灶,单纯肝转移灶切除也对同时性肺转移患者有益,其生存率明显优于单纯姑息化疗。

04

肝转移与肺转移的临床特点和肿瘤生物学行为有很大区别,对于CRLM合并肺转移患者单纯切除结直肠癌原发灶和(或)肝转移灶,或采用其他局部治疗能否为CRLM合并肺转移患者带来生存期获益?这些常见的临床问题均未能得到很好的解答。

近期德国慕尼黑肿瘤登记中心报告了一项关于“单纯肝转移切除提高CRLM合并不可切除肺转移患者生存率”的回顾性研究(HPB 2020,22,368-375.)。

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(图4)

该项研究纳入2000年至2014年德国慕尼黑肿瘤登记中心记录的结直肠癌同时性肝肺转移患者35例,其中单纯肝转移灶切除的患者15例,肝转移灶未做切除的患者20例,肺转移灶均未做切除。

肝转移灶数目定义为≤15枚。全文未提及肺转移灶大小。在单发肺转移的患者中,单纯肝转移灶切除的患者占66.7%,而未切除肝转移灶的患者占35.0%。

两组患者平均随访1.9年,单纯肝转移灶切除组中位OS明显优于肝转移灶未切除组(2.6年vs1.5年,p=0.01820)。多因素回归分析显示,肺转移预后相对好于肝转移,即使肺转移灶未切除,单纯肝转移灶切除也能够为结直肠癌同时性肝肺转移患者带来生存获益。

以上介绍4篇常被引用的关于CRLM合并肺转移外科治疗的文献都是回顾性研究。由于患者纳入的时间均较早,且研究中几乎没有涉及原发灶部位及基因状态等与肿瘤生物学行为相关的因素,因而影响了研究证据的级别,令人感到有些遗憾。

尽管如此,4篇文献均提示对于CRLM合并肺转移患者,经多学科讨论认定为肝肺转移灶可根治切除的患者应积极行手术治疗,患者预后并不劣于仅有肝转移的患者。

如果患者肺转移灶为不可切除,而肝转移灶为可切除,不管是不是同时性肝肺转移,也建议积极切除肝转移灶,单纯肝转移灶切除术后患者的生存期明显优于单纯全身姑息化疗。这些难得的研究结果值得同道借鉴和深入研究。

2.CRLM合并肺转移综合治疗之我见

结直肠癌局限性肺转移预后相对较好,但综合治疗的研究数据相对有限,《CSCO结直肠癌诊疗指南 2020》建议在多学科讨论下参照CRLM的治疗原则。

CRLM合并肺转移治疗与结直肠癌局限性肺转移治疗相比更缺少综合治疗研究数据。从目前的回顾性研究来看,CRLM合并肺转移患者的预后要明显好于CRLM合并其他EHD患者。

因次,对于初始可切除CRLM合并肺转移患者积极推荐手术、射频消融、SBRT、全身系统治疗等综合治疗的干预效果已有相关的报道。

近年来肿瘤免疫治疗有了令人惊叹的进展,对于高度微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷( MSI-H/dMMR)的CRLM合并肺转移患者行免疫治疗联合手术或其他局部治疗的预后可能更优于单纯全身姑息化疗。

2018年我国多学科专家推出《结直肠癌肺转移多学科综合治疗(MDT)专家共识》,推荐要在MDT的指导下,对CRLM合并肺转移患者进行外科学和肿瘤学评估。本人认为MDT讨论的重点首先应该是准确判断CRLM合并肺转移的类型

  • 肝转移灶和肺转移灶均为技术性可切除;

  • 肝转移灶为初始潜在可切除和肺转移灶为可切除;

  • 肝转移灶和肺转移灶均为初始潜在可切除;

  • 肝转移灶为可切除/肺转移灶为不可切除;

  • 肝转移灶和肺转移灶均为技术性不可切除。

在对CRLM合并肺转移准确分型的基础上,再根据患者的体力状态、原发灶部位、基因状态(KRAS、BRAF V600E、MMR/MSI、HER2)等肿瘤分子生物学特征和预后情况制订合理有序的综合治疗策略,

包括全身系统药物治疗(全身化疗±靶向药物)、转化治疗、根治性局部治疗(如R0切除、SBRT、消融术等)、术后辅助治疗及全身/局部姑息性治疗。MSI-H/dMMR型患者可选择单免/双免疫治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗或帕博利珠单抗治疗)。

CRLM合并肺转移治疗原则如下:

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(图5)

赵长林教授:结直肠癌肝转移合并肺转移综合治疗之我见

(图6)

在MDT的指导下决定局部治疗顺序及方式。目前认为,肺转移灶切除的术式选择对患者预后影响甚微。如果肝转移灶和肺转移灶均为技术性可切除,可同时或异时切除转移灶,但应首先切除难度较大的转移灶。

在肝转移灶和肺转移灶切除难度差异不大时,考虑患者肺转移灶切除后肺功能降低对手术麻醉的影响,通常建议先进行肝转移灶切除。

临床上常遇到可根治性切除肝转移灶,而无法进行技术性根治性切除肺转移灶的实际问题,但目前的治疗指南并没有明确的规定。据文献报告,对于无法进行技术性根治性切除患者肺转移灶时,单纯切除肝转移灶也可带来生存获益。

在《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识》中特别提到,对于可根治性切除肝转移灶,并能达到无疾病证据(NED)的患者,应该积极地给予局部处理。

需要注意的是,患者在进行手术或其他局部治疗前除了要进行外科学和肿瘤学评估外,还须进行充分的影像学评估,对于除肝肺转移外还合并其他EHD患者不适合手术。对于化疗后进展的患者是否手术以及手术时机也需要MDT讨论后决定。

值得高度重视的是,尽管肺转移本身发展较慢,并非影响预后和生存的主要因素,但需要识别CRLM患者是否合并有肺癌性淋巴管炎。由于这种类型的肺转移预后极差,通常不推荐这种类型的CRLM合并肺转移患者进行任何肿瘤病灶的局部治疗。

文献报告,循环肿瘤DNA(ctDNA)是无复发生存期(RFS)和OS的独立预后因子,与肿瘤患者预后密切相关。通过纵向监测CRLM合并肺转移患者综合治疗前后ctDNA的动态变化,可预测微小残留病变(MRD)和复发。

因此,在患者知情和同意的情况下,在综合治疗前和治疗后的不同时段检测原发肿瘤和(或)转移灶的组织及血液ctDNA,联合影像学可精确评估综合治疗疗效和提前预测肿瘤复发风险。

赵长林教授:结直肠癌肝转移合并肺转移综合治疗之我见

赵长林 教授

主任医师、医学博士、硕士生导师

大连大学附属新华医院胃肠肿瘤内科主任大连结肠与直肠癌诊疗基地负责人

中国抗癌协会辽宁省大肠癌专业委员会常委

中国抗癌协会辽宁省胃癌专业委员会常委

中国医学教育协会腹部肿瘤专委会辽宁基地常委

国家自然科学基金项目评审专家

国家卫生健康委科技项目评审专家

国家教育部科技项目评审专家

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