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国产PARP抑制剂后线治疗结果公布;Apalutamide联合治疗前列腺癌可延长生存 | 肿瘤情报

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国产PARP抑制剂后线治疗结果公布;Apalutamide联合治疗前列腺癌可延长生存 | 肿瘤情报

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要点提示

  1. Nature Medicine:pCR有望成为黑色素瘤临床试验的替代终点

  2. JCO:来那度胺联合R-CHOP治疗可改善新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤的生存期

  3. JCO:Pegilodecakin联合FOLFOX二线治疗未能改善转移性胰腺癌的疗效

  4. CCR:氟唑帕利或可为胚系BRCA1/2突变卵巢癌患者带来新希望

  5. CCR:前列腺癌患者ctDNA的基因组分析,是对组织CGP的重要补充

  6. CCR:KRAS-G12C突变型NSCLC患者的中位OS与非G12C相似

  7. 新药:TITAN III期研究公布,apalutamide联合ADT治疗前列腺癌可延长生存时间

01 Nature Medicine:pCR有望成为黑色素瘤临床试验的替代终点

2月8日,Nature Medicine杂志在线发布了基于6项临床试验数据的分析结果,表明新辅助治疗可以提高黑色素瘤的病理完全缓解(pCR)率,且pCR有望成为临床试验中的替代终点,成为黑色素瘤治疗方案的开发和审批的新基准。

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研究共纳入192名黑色素瘤患者,其中141名患者接受免疫治疗(104名接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗双药治疗,37名患者仅接受PD-1单抗治疗),余51名患者接受靶向治疗。研究目的为综合分析不同治疗方法的pCR、无复发生存(RFS)率及总生存(OS)率。

研究发现,总体pCR率为40%,靶向治疗及免疫治疗的pCR率分别为47%和33%,其中双药免疫治疗及单药免疫治疗的pCR率分别为43%和20%。

pCR患者和非pCR患者的2年RFS率分别为89%和50%(p<0.001),2年OS率分别为95%和83%(p=0.027)。

在使用免疫治疗达到pCR、接近pCR和部分病理缓解的患者中,2年RFS率为96%;且截至目前,暂未发现死亡患者。而经靶向治疗达到pCR的患者中,2年RFS率为仅79%,OS率仅为91%。

最终研究者认为,对于可手术切除的Ⅲ期黑色素瘤患者,新辅助治疗可以取得较高的pCR;且pCR与RFS及OS密切相关,有望成为临床试验中的早期替代终点。

02 JCO:

来那度胺联合R-CHOP治疗可改善新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤的生存期

2月8日,Journal of Clinical Oncology在线发布了一项Ⅱ期临床试验的结果,表明对于未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,来那度胺联合利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(R-CHOP)方案(R2CHOP)可改善其生存期。

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研究共纳入280名新近诊断的DLBCL患者,将其随机(1:1)分为R-CHOP治疗组和R2CHOP治疗组。最终145名患者接受了R2CHOP治疗,135名接受了R-CHOP治疗。研究主要终点为比较2个治疗组的无进展生存(PFS)率,次要终点为比较总缓解率(ORR)、完全缓解(CR)率及OS。

研究发现,所有受试者中94名患者为活化亚型(ABC-DLBCL),122名为生发中心型DLBCL。R2CHOP和R-CHOP治疗组的ORR分别为97%和92%,CR率分别为73%和68%。

研究的中位随访时间为3年。与R-CHOP治疗组相比,R2CHOP治疗组的疾病进展或死亡风险降低34%。R2CHOP和R-CHOP治疗组的3年PFS率分别为73%和61%,3年OS率分别为83%和75%。此外R2CHOP治疗组中,ABC-DLBCL的PFS危险比为0.67(p=0.1)。

总之研究者认为,来那度胺联合R-CHOP治疗新近诊断的DLBCL(包括ABC-DLBCL亚型),可增加其疗效。

03 JCO:

Pegilodecakin联合FOLFOX二线治疗未能改善转移性胰腺癌的

疗效

日前,Journal of Clinical Oncology在线发布一项随机、Ⅲ期研究,发现白介素-10制剂Pegilodecakin(PEG)联合亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)二线治疗吉西他滨经治的转移性胰腺导管腺癌(PDAC),未能改善OS,未出现新的安全性信号,探索性分析结果与IL-10R通路的免疫刺激信号一致。

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研究纳入566例患者,按1:1随机分配(PEG+FOLFOX:FOLFOX)。主要终点为OS,次要终点包括PFS、RECIST 1.1缓解和安全性评估,探索性终点包括与肿瘤缓解、免疫激活和临床疗效相关的生物标志物分析。

结果发现,PEG+FOLFOX组与FOLFOX组OS无显著差异(中位OS:5.8 v 6.3个月;风险比=1.045)。两组之间的PFS(中位PFS:2.1 v 2.1个月;风险比=0.981)和ORR(4.6% v 5.6%)无显著差异。

最常见的(≥35%)治疗相关不良事件为血小板减少(55% vs 20%)、贫血(40% vs 16%)、疲劳(61% vs 45%)、中性粒细胞减少(39% vs 28%)、腹痛(37% vs 29%)、恶心(45% vs 41%)、神经病变(37% vs 38%)和食欲下降(35% vs31%)。

探索性分析显示,联用PEG后,总IL-18、IFN-γ和颗粒酶B均增加,而TGF-β降低。

以上结果表明,PEG联合FOLFOX未能改善晚期吉西他滨难治性PDAC的疗效,安全性研究结果与先前在PEG化疗中观察到的结果一致且毒性可控,探索性药效学结果与IL-10R通路的免疫刺激信号一致。

04 CCR:氟唑帕利或可为胚系BRCA1/2突变卵巢癌患者带来新希望

2月8日,Clinical Cancer Research在线发布PARP抑制剂氟唑帕利治疗胚系BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验结果,揭示了氟唑帕利治疗胚系BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效可观。

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这项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验招募了胚系BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者,且这些患者之前均接受过二至四线铂类化疗。试验期间患者每日口服两次氟唑帕利150mg。试验的主要终点是独立评审委员会(independent review committee, IRC)根据RECIST v1.1评估的ORR。

研究共纳入113名至少服用了一剂氟唑帕利的患者。数据收集截至2020年3月21日,随访时间的中位数为15.9个月。IRC和研究者评估的ORR分别为69.9% 和70.8% 。所有预先指定的亚组的ORR相似。IRC和研究者评估的中位PFS分别为12.0个月和10.3个月。12个月生存率为93.7%。

63.7% (72/113)的患者发生了≥3级的不良事件,最常见的是贫血/血红蛋白减少。导致治疗中断、剂量减少和停药的不良事件发生率分别为39.8%、34.5%和0.9%。发生了一例治疗相关死亡病例。

氟唑帕利对于胚系BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。因此,氟唑帕利可能为这一人群提供了一种新的治疗选择。

05 CCR:前列腺癌患者ctDNA的基因组分析,是对组织CGP的重要补充

日前,Clinical Cancer Research在线发布一项研究,表明全面基因组测序(CGP)对于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者具有越来越高的价值。mCRPC常伴有骨转移,难以进行组织活检,研究提出无细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)的CGP可以提供微创替代方法,以检测临床靶向基因组改变。

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研究使用来自3334例mCRPC患者的血浆(包括来自TRITON 2/3的1674个筛查样品),评估了ctDNA中检测到的基因组变化情况,及其与组织检测的一致性。

结果发现,3129例患者(94%)具有可检测的ctDNA,中位ctDNA分数为7.5%;295例(8.8%)为BRCA1/2突变。一致性分析显示,72/837例患者组织中检测到BRCA1/2突变,另外对其中67(93%)例进行了ctDNA检测。ctDNA中检测到一些组织未检测到的BRCA1/2改变,并且ctDNA中富含治疗抵抗性改变及克隆性造血突变(如ATM和CHEK2)。在940/2213例患者中检测到潜在的AR抵抗性改变(42%),包括外显子8的扩增、多克隆和化合物突变、重排及新型缺失。

以上结果表明,mCRPC患者的ctDNA基因组分析包含了组织检测到的基因组变化情况,两者在检测BRCA1/2突变方面具有很高的一致性,而且在ctDNA中检测到更多获得性抵抗性改变。ctDNA的CGP是对组织CGP的重要临床补充,对mCRPC患者具有越来越高的价值。

06 CCR:KRAS-G12C突变型NSCLC患者的中位OS与非G12C相似

2月8日,Clinical Cancer Research发表文章,报道了KRAS-G12C突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗结果和肿瘤特征。结果显示,KRAS-G12C突变患者虽然有较高肿瘤突变负荷和中位PD-L1表达,但接受现有治疗的情况下,其应答和中位OS结果与KRAS非G12C突变患者无显著差异。

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该研究团队通过二代测序方式,共确定了1194例KRAS突变型NSCLC患者,其中770例为复发或转移性患者。在这些患者中,KRAS-G12C突变占46%,KRAS非G12C突变占54%。

回顾其肿瘤特征发现,相对比KRAS非G12C突变患者,KRAS-G12C突变患者有较高的肿瘤突变负荷(中位数,8.8 mut/Mb vs 7.0 mut/Mb,p=0.006)和较高的中位PD-L1表达(5% vs 1%)。STK11(28% vs 29%)和KEAP1(23% vs 24%)还有着相似的共突变模式。

回顾其治疗效果发现,KRAS-G12C突变患者和KRAS非G12C突变患者的中位OS相似(13.4月 vs 13.1月,p=0.96)。在PD-L1表达≥50%的患者中,单药免疫检查点抑制剂对KRAS-G12C突变患者的应答率无显著差异(40% vs 58%,p=0.07)。

该研究提供了大量KRAS-G12C突变型NSCLC患者的现有治疗结果数据,表明其对现有治疗的反应和受益持续时间与KRAS非G12C突变患者相似。

07 新药:

TITAN III期研究公布,Apalutamide联合ADT治疗可延长生存时间

近日,强生旗下杨森公司公布了其前列腺癌疗法apalutamide在III期临床试验TITAN中的最终分析结果。试验结果表明,在转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)患者中,在雄激素剥夺治疗(ADT)基础上加用apalutamide,与安慰剂相比,显著提高患者的OS。

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该药是第2代非甾体雄激素受体抑制剂,它能阻断雄激素的作用,抑制肿瘤生长。它已经获得FDA批准用于治疗mCSPC患者。最终分析结果显示,在中位随访时间接近4年时,与ADT治疗相比,apalutamide+ADT可以将死亡风险降低35%(HR=0.65,p<0.0001)。

在这项III期临床试验中,揭盲后接受安慰剂治疗的患者可以选择交换到apalutamide组。如果考虑到安慰剂组患者加入到apalutamide组,总生存期的改善使死亡风险降低了48%。

参考资料:

[1]Alexander M. Menzies, Rodabe N. Amaria, Elisa A. Rozeman, et al. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). Nature Medicine. Published on February 08, 2021.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-01188-3.

[2]Grzegorz S. Nowakowski, Fangxin Hong, David W. Scott, et al. Addition of Lenalidomide to R-CHOP Improves Outcomes in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Randomized Phase II US Intergroup Study ECOG-ACRIN E1412. Journal of Clinical Oncology. Published on February 08, 2021.

DOI: https://doi.org/ 10.1200/JCO.20.01375.

[3]J. Randolph Hecht, Sara Lonardi, Johanna Bendell,et al. Randomized Phase III Study of FOLFOX Alone or With Pegilodecakin as Second-Line Therapy in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer That Progressed After Gemcitabine (SEQUOIA). published on February 8, 2021. DOI:10.1200/JCO.20.02232 Journal of Clinical Oncology.

[4]Ning Li, Hualei Bu, Jihong Liu, et al. An open-label, multi-center, single-arm, phase 2 study of fluzoparib in patients with germline BRCA1/2 mutation and platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Clin Cancer Res February 8 2021 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3546

[5]Hanna Tukachinsky, Russell W. Madison, Jon H. Chung,et al. Genomic analysis of circulating tumor DNA in 3,334 patients with advanced prostate cancer identifies targetable BRCA alterations and AR resistance mechanisms. published on February 8, 2021.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4805.

[6]Treatment Outcomes and Clinical Characteristics of Patients with KRAS-G12C Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Kathryn C. Arbour, Hira Rizvi, Andrew J. Plodkowski, Matthew D. Hellmann, Andrea Knezevic, Glenn Heller, Helena A. Yu, Marc Ladanyi, Mark G. Kris, Maria E. Arcila, Charles M. Rudin, Piro Lito and Gregory J. Riely. Clin Cancer Res February 8 2021 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4023

[7]https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-announces-treatment-with-erleada-apalutamide-significantly-improved-overall-survival-in-patients-with-metastatic-castration-sensitive-prostate-cancer-301224286.html

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