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2021 ASCO 临床肿瘤学年度进展报告

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近日,美国肿瘤临床学会(ASCO)在《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)上发布了《2021年临床肿瘤学年度进展报告》,重点介绍了过去一年中肿瘤领域最重要的临床研究进展,并指出应重点推进的研究领域。

2021 ASCO 临床肿瘤学年度进展报告

年度进展

分子表达谱推动了胃肠道肿瘤的发展

胃肠道肿瘤包括食道癌、胃癌、小肠癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌和肛门癌,占全球癌症发病率的26%,占所有癌症相关死亡的35%。

手术、放疗和化疗一直是胃肠道肿瘤的主要治疗手段,但疗效有限,还会严重影响患者的生活质量。分子表达谱通过识别分子和遗传特征,帮助医生快速制定个体化治疗方案,极大地提高了治疗效率,对改善胃肠道肿瘤患者的预后显示出了良好的应用前景。

胃肠道肿瘤的分子表达研究为患者拓展了治疗选择,延长了生存期,同时最大程度地减少了不良反应。特定基因突变、扩增或融合、表观遗传学特征、蛋白质表达以及其他分子特征使肿瘤医生可以为患者选择相匹配的靶向疗法。

在过去的一年中,研究已经显示出靶向人表皮生长因子受体2(HER2)治疗可以提高胃癌的生存率,并为HER2阳性结直肠癌患者带来了希望。针对转移性结直肠癌特定基因突变的疗法已获批,这些进展推动胃肠道肿瘤的治疗越来越走向个体化。

抗体药物在胃肠道肿瘤中大有可为

除乳腺癌以外,HER2 在多种实体瘤中都存在过表达,例如胃癌、食管癌、结直肠癌、胆道癌、肺癌、膀胱癌、恶性妇科肿瘤等。尤其是在胃癌,ToGA 研究确立了抗 HER2 靶向药物曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性胃癌中的一线治疗地位,开启了胃癌“精准治疗”的大门。

Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)是新一代的抗体药物偶联物(ADC),通过一种蛋白分子将HER2靶向剂曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物链接在一起,将细胞毒制剂靶向递送至癌细胞内,与常规化疗相比,可明显减少细胞毒制剂对正常细胞的毒性。

继DS-8201 I期试验取得可喜结果后,研究人员在II期试验中评估了其有效性和安全性,患者为接受曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃癌或胃食管交界(GEJ)腺癌患者。在这项名为DESTINY Gastric-01的研究中,入组患者被随机分配接受DS-8201(n=125)或临床医生选择的化疗方案(n=62)。

结果显示,DS-8201组客观缓解率(ORR)为51.3%,化疗组为14.3%,DS-8201组的总生存期(OS)也优于化疗组(12.5个月 vs 8.4个月)。最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞计数降低、贫血和白细胞计数降低,这些不良事件在DS-8201组中更为常见。

2021年1月15日,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准DS-8201用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者。

2020 ASCO年会上介绍了DS-8201在HER2阳性结直肠癌的研究中也显示出了同样有希望的疗效。II期DESTINY-CRC01试验纳入了HER2阳性转移性结直肠癌患者,这些患者在接受两种及以上治疗方案后均发生了进展。

近一半的患者(45.3%)治疗后得到缓解,其中1名患者完全缓解(CR),23名患者部分缓解(PR)。最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞减少和贫血。

DS-8201的独特优势也将突破HER2阳性结直肠癌治疗的桎梏,为广大患者带来新的希望。

MSI-H/dMMR晚期结直肠癌一线治疗新标准

大约5%的转移性结直肠癌患者具有高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。帕博利珠单抗(Pembrolizumab)是一种抗PD-1单克隆抗体,可与PD-1受体结合,从而阻碍PD-1 与其自身配体的相互作用,解除PD-1 通路介导的免疫应答抑制,从而抑制肿瘤免疫逃逸,恢复患者自身免疫系统的抗肿瘤作用。

III期KEYNOTE-177研究显示,对于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者,一线治疗中帕博利珠单抗的疗效完胜常规的化疗±靶向治疗。2020年6月,FDA批准帕博利珠单抗用于一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者。

癌症预防:阿司匹林

林奇综合征是一种遗传性疾病,与包括结直肠癌在内的多种癌症风险增加有关。患有这种疾病的患者,罹患结直肠癌的终生风险为20%~80%,而一般人群为4%-5%。观察性研究数据表明,阿司匹林可能对林奇综合征患者具有保护作用。

CAPP2研究纳入了来自全球43个国际中心的861例林奇综合征患者,将所有患者随机分为两组,每天分别服用600 mg阿司匹林(n=427)或安慰剂(n=434),持续两年。通过长达10年的随访和基于国家癌症登记中心20年的数据发现,林奇综合征患者每天口服600mg阿司匹林可大幅降低患结直肠癌的风险。但是这种保护效果在5年之后才会显现出来,可持续20年以上。阿司匹林的最佳剂量和治疗持续时间仍有待进一步确认。

其他重要进展

联合疗法

1. Tucatinib+标准治疗可延迟HER2阳性乳腺癌患者脑转移进展

高达50%的HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移,现有大部分化疗或大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障,针对脑转移的治疗手段有限,HER2阳性脑转移患者预后较差,生存期较短。

Tucatinib是一种小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂,对HER2具有高度的选择性,单独或与其他抗HER2靶向药物联合均具有抗肿瘤活性。HER2CLMB研究显示,Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可使HER2阳性转移性乳腺癌患者颅内进展或死亡的风险下降68%,并且延长了OS,总体死亡风险降低42%。

2020年4月,FDA加速批准Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者,包括脑转移瘤患者,这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。

2. 术前免疫治疗可改善早期三阴性乳腺癌患者的预后

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵略性的亚型。病理学完全缓解(pCR)与TNBC新辅助治疗结局相关。在新辅助治疗后,达到pCR的TNBC患者临床获益明显。

紫杉醇和蒽环类为基础的新辅助治疗方案的pCR率为40%,添加铂类药物可使pCR率提高到50%-55%。KEYNOTE-522研究旨在评估新辅助帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗序贯辅助帕博利珠单抗或化疗用于早期TNBC的疗效和安全性。

结果显示含铂新辅助化疗联合帕博利珠单抗能够较化疗显著提高pCR率(64.8% vs 51.2% ,P=0.00055)。在帕博利珠单抗新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗较安慰剂能够提高无事件生存(EFS)率,安全性分析显示未发现新的不良事件。

3. CDK4/6抑制剂可降低HR+/HER2-高危早期早期乳腺癌的复发风险

约20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者有疾病复发的风险,可能发展为无法治愈的转移性疾病。III期monarchE研究探索了CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。中期分析显示,研究达到了无浸润性疾病生存期(IDFS)主要终点,这一结果有望改变早期乳腺癌治疗的模式。

4. 免疫联合治疗进军“无化疗时代”晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗

CheckMate-227是晚期NSCLC一线治疗中首个且随访时间最长的双免疫联合研究。研究结果显示,对于PD-L1≥1%的患者,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较化疗组显著延长了中位OS(17.1 vs 14.9个月;HR 0.79,95%CI:0.67-0.93),双免疫治疗组3年生存率达到了33%,而化疗组为22%;

对于PD-L1<1%的患者,与化疗组相比,双免疫治疗组的OS也展现出获益(17.2 vs 12.2个月;HR=0.64, 95%CI 0.51-0.81),双免疫治疗组3年生存率也达到了34%,证实了无论PD-L1表达如何,双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好。基于此,2020年5月,FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗转移性NSCLC成人患者。

5. 利妥昔单抗加化疗可改善高危成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)儿童患者的生存率

利妥昔单抗联合化疗可以显著提高成人B细胞淋巴瘤的疗效,已经成为标准一线治疗方案。然而,对于儿童高危成熟B细胞淋巴瘤,利妥昔单抗联合化疗是否仍然有效?NCT01516580是一项由欧洲儿童淋巴瘤国际协作组(EICNHL)和美国儿童肿瘤协作组(COG)共同主导的国际多中心、随机、III期临床试验,研究对象为18岁以下高危成熟B细胞NHL,旨在比较马林斯B(LMB)方案化疗加6剂量利妥昔单抗与单用LMB方案化疗的疗效。

研究最终入组328例接受随机分组的患者,每组164例,其中85.7%的患者为伯基特淋巴瘤。中位随访时间为39.9个月。

利妥昔单抗组中有10例患者发生了相关事件,单纯化疗组中有28例观察到事件。利妥昔单抗组3年EFS率为93.9%,单纯化疗组为82.3%。利妥昔单抗组中有8例患者死亡(与疾病相关4例,与治疗有关3例,与第二肿瘤相关1例),化疗组20例(与疾病相关17例,与治疗相关3例)。

利妥昔单抗组的4级或更高级别的急性不良事件发生率为33.3%,化疗组为24.2%(P = 0.07);事件主要与粒细胞缺乏伴发热和感染有关。随访1年后,利妥昔单抗组中低IgG水平的患者约为单纯化疗组的2倍。

在儿童和青少年高级别、高危成熟B细胞NHL患者中,标准LMB化疗加用利妥昔单抗显著延长了EFS和OS。

6. 十多年来,首个批准用于肝细胞癌(HCC)的新疗法

2020年5月,一项名为IMbrave150的全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验详细数据发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM):与目前的标准治疗索拉非尼相比,“T+A”(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)免疫联合治疗方案显著延长了患者OS和无进展生存(PFS),“T+A”免疫联合治疗组患者12个月生存率达到67.2%,更是突破了晚期HCC治疗十多年来的瓶颈。

预计缓解时间超过6个月的患者,在“T+A”组占87.6%,远高于索拉非尼组的59.1%。随后,基于该研究结果,FDA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗无法切除或转移性HCC患者。这是2007年索拉非尼成为上述患者标准一线治疗以来首个改善OS和PFS的治疗方案。

7. 联合方案可延长老年急性髓性白血病患者的生存期

急性髓性白血病(AML)是一种侵袭性和难治性的血液肿瘤,通常患者生存率较低。以往化疗是AML的主要治疗手段,但一些高龄或因自身患有合并症的患者可能无法接受密集的化学治疗。即使采用较好的治疗方法,65岁及以上的老年患者的五年总生存率仍然低于5%。这一部分患者仍然需要更加适合的有效治疗途径。

分子靶向药venetoclax是一种口服B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。VIALE-A研究数据表明,venetoclax联合阿扎胞苷与单独使用阿扎胞苷相比,显著提高了患者总生存(中位OS:14.7月vs 9.6月,HR=0.66,P<0.001),可获得更佳的治疗反应(CR+CRi率:66.4% vs 28.3%,P<0.001),可明显改善的无事件生存(EFS:9.8月 vs 7.0月,HR=0.63,P<0.001),同时较对照组明显提升摆脱红细胞输注依赖(59.8% vs 35.2%, P<0.001)和血小板输注依赖(68.5% vs 49.7%,P <0.001)的比例,可提高患者生存质量。

2020年10月,FDA批准venetoclax联合阿扎胞苷,或地西他滨或小剂量阿糖胞苷(LDAC)用于治疗75岁以上或患有合并症而不能使用强化诱导化疗的新诊断AML患者。

靶向疗法

1.DS-8201有望成为HER2突变NSCLC治疗新选择

DESTINY-Lung01是一项全球、开放标签、多中心的II期临床试验,旨在探索DS-8201在HER2突变或HER2过表达的不可切除和转移性非鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性。2020 ASCO年会上公布的数据显示,ORR为61.9%,疾病控制率(DCR)为90.5%,中位PFS为14个月,中位OS未达到。DS-8201很有希望改变HER2突变肺癌治疗的困局。

2. 术后靶向治疗可使早期EGFR阳性NSCLC患者的无病生存期(DFS)翻倍

ADAURA是一项全球性的 III 期双盲随机研究,旨在评估肿瘤完全切除的 II-IIIA期EGFR 突变阳性 NSCLC 患者基于医生判断加/不加辅助化疗后,奥希替尼辅助治疗与安慰剂对比的有效性和安全性。

结果显示,在II-IIIA期患者中,与安慰剂相比,奥希替尼组显著延长了中位DFS(未达到 vs 20.4个月,P<0.0001),降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR=0.17),达到了主要研究终点。

奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组(97% vs 61%,90% vs 44%),3年DFS率更是提高了超过50%(80% vs 28%),创下了EGFR突变辅助治疗的历史新高度。

3.靶向疗法为RET融合阳性NSCLC带来突破

约1%~2%的晚期NSCLC患者携带RET基因融合。Selpercatinib(Loxo-292)是一款新型的高选择性小分子RET抑制剂。既往研究发现,其对RET融合蛋白具有良好的阻断作用。此外,临床前研究显示,selpercatinib具有良好的通过血脑屏障的能力。

I/II期LIBRETTO-001试验是研究RET抑制剂治疗RET驱动型癌症患者的最大规模的临床试验。结果显示,对于经治RET融合阳性NSCLC患者,独立评审委员会评估的ORR为64%,其中2%的患者评估为CR,且无论患者既往治疗线数,以及是否接受免疫治疗或靶向治疗,均可从selpercatinib的治疗中获益。

中位缓解持续时间为17.5个月,中位PFS为16.5个月,1年PFS率为66%。39例初治患者独立评审委员会评估的ORR为85%,患者中位持续时间及PFS尚未达到。

2020年5月,FDA批准selpercatinib用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC成年患者。

4.PARP抑制剂可使转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的无进展生存期翻倍

BRCA1/2基因突变是mCRPC患者中最常见的DNA修复基因突变,携带这类基因突变的患者预后尤其不良。奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂,也是第一个针对DNA损伤修复(DDR)途径缺陷(如BRCA基因突变)的靶向疗法。

III期临床试验PROfound的结果显示,在携带BRCA1/2或ATM基因突变(HRR基因突变亚群)的mCRPC患者中,奥拉帕利与阿比特龙或恩扎卢胺相比,可使患者的放射学无进展生存期(rPFS,7.4个月vs 3.6个月 )和OS(19.1个月 vs 14.7个月)得到显著的改善。

5. 奥希替尼可改善NSCLC软脑膜转移患者的生存和症状

BLOOM(NCT02228369)是一项I期、开放标签、多中心的临床研究,评估了奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者以及软脑膜转移瘤(LM)患者的疗效。研究者评估的中位PFS为8.6个月,中位OS为11个月。此外,57%的患者神经功能得到改善,54%的患者治疗期间疾病未进展或恶化。在安全性方面,奥希替尼具有良好的耐受性,未发现新的安全隐患。

其他疗法

1. 化疗后免疫疗法维持治疗可延长晚期尿路上皮癌患者的生存期

铂类药物化疗是晚期尿路上皮癌的标准一线治疗,然而大部分患者会在约9个月内出现疾病进展。JAVELIN Bladder 100研究是一项随机、多中心III期临床试验,旨在探索avelumab联合最佳支持治疗(BSC)作为一线维持治疗在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。

结果显示,与单独最佳支持治疗相比,avelumab维持治疗联合最佳支持治疗显著延长了中位OS(21.4 vs 14.3个月),总体人群的死亡风险降低31%(HR,0.69; 95% CI: 0.56~0.86; P=0.001)。

2. 去势抵抗性前列腺癌患者使用雄激素受体抑制剂可提高生存率

初步证据表明,三种新型雄激素受体抑制剂——恩扎卢胺、阿帕他胺和达洛鲁胺可以改善去势抵抗性前列腺癌患者的无转移生存(MFS)率。

III期PROSPER试验结果显示,与单独使用雄激素剥夺治疗(ADT) 相比,使用恩扎卢胺联合ADT可显著降低非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)发生转移或死亡的风险,中位MFS为36.6个月,而单独ADT组为14.7个月(HR=0.29,95%CI:0.24-0.35;p<0.0001)。

在总生存期方面,恩扎卢胺联合ADT的中位OS为67个月,而单独ADT组仅为56.3个月。其他两项大型III期研究结果也得出了相似的结论:与单独ADT(59.9个月)相比,阿帕他胺联合ADT的中位OS为73.9个月;与单独ADT(77%)相比,达洛鲁胺的3年OS率更长(83%)。

3. 标准化疗方案中增加局部放疗可提高鼻咽癌患者的生存率

中山大学肿瘤防治中心陈明远教授团队开展了世界上首项探究局部区域放疗治疗初诊远转鼻咽癌患的III期临床试验,结果表明系统化疗后联合局部区域根治剂量放疗相对于单纯化疗能显著提高化疗敏感的初诊远处转移鼻咽癌患者的OS;该方案耐受性好,患者完成度高。该项研究不仅完善了转移鼻咽癌的标准治疗方案,同时为局部治疗在远处转移癌症中的治疗价值提供了更多的证据。

4.降低低危骨髓增生异常综合征(MDS)患者的输血依赖性

MDS是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。以造血细胞发育和分化异常为特征,表现为造血无效、难治性细胞减少和造血功能衰竭。Luspatercept是一种全球首创的红细胞成熟剂,用于调节晚期红细胞成熟。III期MEDALIST研究旨在评估luspatercept与安慰剂相比,治疗IPSS-R(MDS评分系统)极低、低或中度风险MDS患者的安全性和有效性。

结果显示,与安慰剂组相比,luspatercept治疗组在研究的前24周(第1-24周)脱离红细胞输注(RBC-TI)≥8周的患者比例具有统计学意义的显著提高(38% vs 18%,p<0.001)。

5. CAR-T细胞治疗可改善大多数复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的生存,已被确立为新的治疗选择

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种难以治愈的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。目前,临床主要使用化疗和其他药物联合治疗MCL。对于早期治疗后复发的年轻患者,也可以进行干细胞移植。

然而,一旦疾病对现有疗法产生耐药,临床治疗将大大受限。加上大多数MCL患者确诊时已处于晚期,侵袭性较强,往往难以治愈,五年生存率较低。因此,MCL患者亟需一种新的治疗选择。

Brexucabtagene Autoleucel是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法。II期ZUMA-2研究入组了74例复发/难治性MCL成人患者,这些患者既往接受过化疗、抗CD20抗体治疗和BTK抑制剂治疗,随访时间超过6个月。

结果显示:在60名可评估疗效的患者中,Brexucabtagene Autoleucel治疗后的CR率为62%,ORR为87%。2020年7月,FDA已加速批准Brexucabtagene Autoleucel用于治疗复发或难治性MCL成人患者。

未来肿瘤研究重点

1. 在癌症研究中开发和整合人工智能和深度学习

2. 确定策略,更好地预测患者对免疫疗法的反应和耐药

3. 优化实体瘤的综合治疗模式

4. 探索儿科和其他罕见癌症的精准医学研究和治疗方法

5. 优化老年癌症患者的诊疗

6. 增加公平获得癌症临床试验的机会

7. 减少癌症治疗的不良后果

8. 减少肥胖对癌症发病和结局的影响

9. 更好地识别潜在恶性病变并预测何时需要治疗

参考文献:

[1] Sonali M. Smith, et al., (2021). Clinical Cancer Advances 2021: ASCO’s Report on Progress Against Cancer. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.20.03420

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