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预测免疫治疗疗效,选它就对了

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癌症治疗的目标是杀死癌细胞,同时又不伤害人体的健康细胞。既往研究显示,癌细胞中的突变基因与侵袭性生物学行为有关,或与对癌症治疗(如化学治疗等)的抵抗力有关[1]

肿瘤特异性突变基因可产生新的蛋白,这些蛋白或其降解产物被主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)递呈至肿瘤细胞表面形成肿瘤新抗原,然后被活化的 CD8+T 细胞识别,从而触发靶向肿瘤的免疫反应。

所谓免疫疗法,即刺激或消除免疫系统抑制作用以帮助对抗癌症的治疗方法。肿瘤中存在着更高数量的突变,可能意味着对治疗有良好的反应。

尽管免疫治疗取得了突破性的进展,但它并非没有副作用,也不是在所有患者中都具有理想的疗效。因此,人们非常关注识别哪些患者对免疫检查点抑制剂(ICI)有良好反应的生物标志物。

尽管PD-L1和高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)均已被确定为能够筛选免疫治疗的潜在获益患者的生物标志物,但它们并不是完美无缺的——灵敏度和特异性均不佳。此时,肿瘤突变负荷(TMB)横空出世。

01

肿瘤突变负荷TMB是什么?

TMB一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数,通常用每兆碱基有多少个突变表示 (XX个突变/Mb)。

TMB评估受多种因素影响,包括样本质量和数量、检测基因组大小、生信分析方法等。因而,临床应用前应了解TMB的适用范围。对不同检测方法获得的TMB应进行系统评估,判断是否具有可比性[2]

02

TMB的临床意义是什么?

组织TMB(tTMB)可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物。tTMB 是一个新兴的独立 ICIs 治疗疗效预测标志物,与多种肿瘤类型ICIs单药或两种ICIs 联合治疗的疗效相关。推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者,尤其是高TMB的患者进行TMB检测,有助于扩大免疫治疗获益人群[2]

注:通俗地讲,基因突变的数量就像彩票。尽管购买大量彩票并不意味着您一定拥有中奖彩票,但与仅购买1或2张彩票相比,它增加了中奖的机会。同样,如果肿瘤具有许多不同的突变基因,则免疫系统能够识别出至少一种突变并杀死癌症(赢得彩票)的几率更大。

03

tTMB的姊妹——血液TMB(bTMB)

对于组织标本获取困难的患者,也可通过评估bTMB预测免疫治疗疗效,并动态监测治疗变化。

研究显示bTMB与tTMB具有相关性,但检出的突变大部分不一致,且组织与血液样本收集时间间隔越大,异质性越高。

04

TMB与其他肿瘤免疫治疗相关标志物[2]

1)PD-L1:PD-L1是最早发现可以预测ICIs疗效的生物标志物,但肿瘤内PD-L1具有异质性和表达不稳定性,且仍有约20%的PD-L1阴性患者可从PD-1/PD-L1抗体治疗中获益。TMB-H 人群中无论是否表达PD-L1,免疫治疗疗效一般优于化疗;且相对于单一TMB-H或PD-L1阳性,TMB-H且PD-L1表达阳性的患者免疫治疗疗效更优;

2)微卫星不稳定(MSI):DNA错配修复基因 (mismatch repair genes, MMR)负责修正DNA复制错误,若MMR存在突变往往会导致微卫星不稳定(MSI),因此,MSI-H常作为dMMR的替代指标。MSI-H肿瘤样本中有超过80%表现为TMB-H,且有97%的样本TMB≥10个突变/Mb。

虽绝大多数dMMR/MSI-H 患者具有较高的TMB,但仍有部分TMB-H患者表现为微卫星稳定,因此单独检测 dMMR/MSI-H可能使部分TMB-H患者失去治疗机会;

3)总新抗原负荷(total neoantigen burden,TNB):TNB与TMB类似。不同之处在于只有少数TMB中的突变会产生多肽,经过修饰加工并加载到MHC复合体上,且能够被T细胞识别的突变少之又少。通常情况下,肿瘤TMB越高,产生新抗原的可能性也越高。

研究表明,TMB与肿瘤细胞表面HLA分子上递呈的TNB高度相关。除点突变可产生新抗原外,插入和缺失产生的移码突变也可使其产生多条新的肽链。每条新的肽链可能形成多个新抗原多肽,从而获得更高的免疫治疗应答率。但是,新抗原的计算过程远比TMB复杂,因此尚未在临床上广泛应用。

参考文献

[1] Fusco MJ, West H, Walko CM. Tumor Mutation Burden and Cancer Treatment. JAMA Oncol. Published online December 17, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6371

[2] 辇伟奇, 聂勇战, 应建明等. 肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020年版)[J]. 中国癌症防治杂志, 2020, (5):485-494.

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