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HER2阳性乳腺癌新辅助化疗,去蒽环是大势所趋还是为时尚早?

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90年代以后开始了在新辅助模式下改进治疗方案的探索,双靶较单靶方案显著提高HER2阳性乳腺癌的PCR及DFS。而在双靶方案的选择中,曲妥珠单抗联合拉帕替尼虽然在NeoALLTO等新辅助研究中取得成功,但并未在ALTTO辅助试验中显示生存获益,且腹泻发生率较高,没有成为目前标准的新辅助治疗方案。

而曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合不仅在NeoSphere、PEONY等新辅助研究中取得PCR翻倍的结果,也在APHINTY辅助研究中取得了3年及6年的持续生存获益,目前“妥妥双靶”方案成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准。

那么在双靶时代,细胞毒药物,尤其是蒽环类药物的取舍成为当今的争议话题。在去蒽环呼声越来越高的今天,让我们再次梳理循证医学证据,思考目前全面去蒽环是否恰当?

徐莹莹:全面去蒽环为时尚早

HER2阳性乳腺癌新辅助化疗,去蒽环是大势所趋还是为时尚早?

徐莹莹中国医科大学附属一院乳腺外科

首先,在新辅助试验中,去蒽环的直接证据主要来自于TRAIN-2和TRYPHAENA研究。TRAIN-2研究表明非蒽环组TCPHx3→TCPHx6与蒽环组(FEC+PH)x3→TCPHx6的PCR和3年EFS无显著差异,但本研究9个周期的设计方案并非标准方案,带来的远期毒副反应不得而知。

TRYPHAENA研究中非蒽环组TCPHx6与蒽环组FEC+PHTx3→PHTx3,FECx3→PHTx3的PCR和3年DFS相似,但此研究是一项以安全性为主要研究终点的II期临床试验,疗效不应被过度解读。

从生存证据更充分的辅助临床试验来看,APHINITY研究中78%为含蒽环方案,随访6年相比于 3年结果而言,ITT人群的iDFS绝对获益从0.9%增加到2.8%,淋巴结阳性高危人群持续获益,6年无浸润性复发生存率近88%。与3年随访结果不一致的是,激素受体阳性患者显示出获益,这与不同激素受体状态患者具有不同的复发特征有关,说明三阳性患者需要更长时间的随访。

今年ASCO会议报道的KAITLIN研究,旨在探索高危HER2阳性乳腺癌T-DM1+帕妥珠单抗是否可以替代传统紫杉+妥妥双靶。入组患者90%为淋巴结阳性,44%为激素受体阴性,在如此高危的人群中,研究方案设计全部未敢舍弃含蒽环类药物。

从新辅助到辅助强化模式的KATHERINE研究看,去蒽环的证据也并不充足。在TDM-1强化治疗组,新辅助阶段含蒽环方案的比例高达77.9%,也就是说这部分患者大多是经历了蒽环、紫衫为基础方案筛选的。

另外,在CTNeoBC荟萃分析中,HER2阳性乳腺癌PCR与EFS的获益关系是建立在以含蒽环方案为主体的pool分析基础上,不应盲目扩展。

综上,在现有以双靶为基础的新辅助及辅助研究中,总体含蒽环和非蒽环方案的比例为5:1,从随访时间看,非蒽环方案的新辅助研究随访时间只有3年,而APHINTY研究已经达到6年。

全面去蒽环还需要更多数据和更长随访时间验证,不妨让子弹再飞一会儿。另外,心脏毒副反应方面,无论是以安全性为主要目的的TRYPHAENA研究还是Aphinity研究6年随访结果均证实含蒽环和非蒽环方案方案的心脏安全性无显著差别,含蒽环方案依然在NCCN指南的推荐首位。

HER2阳性乳腺癌新辅助化疗,去蒽环是大势所趋还是为时尚早?

靶向强化能否成为化疗降阶的理由,取决于靶向治疗的敏感性。HER2阳性乳腺癌也存在异质性,比如在PAMELA研究中,应用PAM50检测内生亚型显示,HER2-enriched比例在ER+/HER2+患者中不足50%,而在ER-/HER2+中高达85%,这部分人群才是靶向强化的获益人群。

同样,有研究报道在ER+/HER2+患者中HER2异质性发生率更高,且对TDM-1治疗不敏感。所以未来所追求的HER2+乳腺癌新辅助治疗优化,应该是建立在靶向治疗敏感的前提下“加靶减化”,而非一味纠结在“蒽环的取舍”。

方凤奇:去蒽环大势所趋

HER2阳性乳腺癌新辅助化疗,去蒽环是大势所趋还是为时尚早?

方凤奇大连医科大学附属第一医院肿瘤内科

HER2阳性乳腺癌新辅助化疗在双靶加持前提下,蒽环的去留一直是人们关注的焦点。一项法国的真实世界研究纳入了晚期乳腺癌一线治疗人群,发现HER2阳性患者总生存好于Luminal型人群,这就是新时代下靶向药物治疗带来的生存获益。同样,在新辅助治疗方面,pCR已经成为HER2阳性乳腺癌替代DFS的终点,越来越多的临床研究结果告诉我们HER2阳性乳腺癌新辅助治疗若想获得高比例pCR,靶向优化,蒽环弱化的治疗策略越发显得清晰。

1.优化全面抗HER2是治愈之路的基础

以曲妥珠单抗为代表的抗HER2药物缺乏直接引起心脏损伤的临床证据,但可以明确的是,曲妥珠单抗的毒性与蒽环类药物相关,如果经蒽环类药物治疗,再使用抗HER2药物可能会使心脏变得更加脆弱,容易继发蒽环相关的病理生理损伤。这就限制了蒽环与抗HER2药物同时使用,因此先选蒽环还是抗HER2治疗成为了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗阶段的选择题。

NeoSphere研究,曲帕双靶联合多西他赛4周期tpCR率达到39%,而单靶组tpCR率为22%,5年的数据分析显示,双靶带来了更优的DFS,达到tpCR后可获得更长的PFS。同样的亚洲数据PEONY研究取得一致的tpCR率,相信后续的双靶辅助强化会带来更好的生存数据。

不同机制的靶向联合带来更高的pCR率,neoALTTO研究拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗8周,序贯紫杉醇12周后手术,tpCR率达到46.8%,而曲妥单靶治疗组tpCR率仅有27.6%。我国抗HER2-TKI类药物吡咯替尼+曲妥双靶联合白蛋白紫杉醇4周期的新辅助治疗,带来了57.1%的 tpCR率。

更长疗程的治疗带来更高的pCR率, TRYPHAENA研究在进行安全性探索的同时肯定了在曲帕双靶的作用下去蒽环可以带来一致的改善,非蒽环组TCbPH×6与蒽环组FEC+PH×3→PHT×3、FEC×3→PHT×3的tpCR率分别为51.9%、50.7%、45.3%,经过5年以上随访,3年DFS(90-87%)及OS(93-94%)均相似。TRAIN-2研究在曲帕双靶下对比FEC×3→PCb×6,及PCb×9周期治疗,两组tpCR率分别为67%及68%。蒽环组和非蒽环组的3年EFS分别为92.7%和93.5%。KRISTINE研究比较了TCbHP×6与T-DM1+P用于新辅助治疗的疗效及安全性,两组tpCR率分别为55.7%及44%,进一步随访发现,TCbHP达到pCR率的患者,3年IDFS可达97.5%。

新辅助治疗阶段无蒽环的优化全面抗HER2方案,较最初的双靶或含蒽环的单靶方案,使得pCR率提高了2倍,为HER2阳性局部晚期乳腺癌带来了治愈的希望。

2.优化全面抗HER2重在全程化管理

CTNeoBC研究中Luminal B(HER2阳性)人群经过蒽环新辅助治疗后即使达到pCR率也不能带来更长久的临床获益。CALGB 40601研究拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇16周的治疗bpCR率达56%,但是不同HR亚型的bpCR率差别较大,HR+及HR-的bpCR率分别为41%及79%。TRAIN-2研究非蒽环组HR+及HR-的tPCR率分别为55%及84%。NeoSphere研究双靶联合化疗组HR+及HR-的tpCR率分别为26%和63%,PEONY研究HR+及HR-的tpCR率为33.3%及46.1%。TRYPHAENA研究TCbPH组HR+及HR-人群的bpCR率分别为50%及 83%。在吡咯替尼的新辅助临床研究中,HR阳性的tpCR率明显低于HR阴性亚组(37.5%vs69.2%)。KRISTINE研究中TCbHP组HR+及HR-的tpCR率分别为44%及73%。我们可以看到同样的治疗方案,HR亚型不同对治疗的反应差异巨大,pCR率差异接近2倍。即使获得pCR率相对于HR阴性,HR阳性人群转化为生存获益的难度较大。辅助治疗阶段如TRYPHAENA、NeoSphere等研究补充FEC方案,对生存的改善亦有限。

因此,辅助治疗阶段强化传统的蒽环药物可能是不够的,ExteNET研究曲妥珠单抗标准治疗后序贯来那替尼可改善患者预后,尤其是淋巴结阳性、HR+患者。KRISTINE研究TDM-1与曲帕双靶组3年的IDFS均相似,并没有受到激素受体的影响。KATHERINE研究TDM-1组不论激素受体阳性还是阴性均获得iDFS持续获益。

新辅助治疗阶段双靶治疗对HR-患者获益更多,术后HR+患者若想获得更长久的生存获益,应放眼于靶向强化,因此优化全面抗HER2应体现在全程化管理,不应纠结于对蒽环的选择,不要被蒽环这片叶子遮住HER2阳性局部晚期乳腺癌治愈之路的探索。

HER2阳性乳腺癌新辅助化疗,去蒽环是大势所趋还是为时尚早?

图1:2020 CSCO:双靶联合紫衫类药物为I级推荐

HER2阳性乳腺癌新辅助化疗,去蒽环是大势所趋还是为时尚早?

图2:ABC5:LABC抗HER2同时联合紫杉类的推荐力度强于蒽环的加入

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