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精准检测助力肿瘤免疫治疗攻克MSI-H/dMMR实体瘤治疗难题。
2021年1月底，国家药品监督管理局（NMPA）批准了中国首个基于“多重荧光PCR-毛细管电泳法”的微卫星不稳定（MSI）检测试剂盒[1]，拉开了MSI研究领域的新年大幕。近年来，肿瘤免疫治疗取得了令人瞩目的成果，但其精准性尚未能满足患者临床需求。如何筛选优势获益人群、预测治疗有效性成为了迫在眉睫的问题。因其广泛的临床意义及微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤特有的免疫治疗敏感性，MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）用于预测免疫治疗在实体瘤中的疗效成为了业界关注的焦点。
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夯实基础，免疫治疗进入MSI-H/dMMR实体瘤一线治疗方案
MSI由DNA错配修复（MMR）蛋白功能缺陷导致，MMR蛋白功能缺陷也会导致基因组出现高频突变，从而导致肿瘤发生风险增加，故MSI在多种实体瘤中具有重要的临床意义。MSI-H现象存在于多种实体瘤中，且在不同癌种中的发生率差异较大，子宫内膜癌（20%~30%）、胃癌（GC，15%~20%）、结直肠癌（CRC，12%~15%）等实体瘤中发生率较高[2]。
大量临床研究证实MSI-H/dMMR实体瘤患者接受以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗时有显著获益[3-5]。基于MSI-H/dMMR这一分子特征在肿瘤免疫治疗中强烈的疗效预测价值，多项国内外指南推荐晚期实体瘤患者接受免疫治疗应检测MSI状态[6-8]。
进一步的研究显示，患者能否从ICI治疗中受益的关键因素是MSI-H，与具体的癌种无关[9]。基于此及相关临床研究结果，2017年5月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于既往治疗后进展、无满意替代治疗方案的MSI-H/dMMR晚期或转移性实体瘤患者的治疗。这是FDA批准的首款不针对肿瘤类型，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，是精准免疫治疗发展之路上具有重要意义的里程碑，MSI也正式走入临床实践。
随后，另一抗PD-1抗体纳武利尤单抗也分别于2017年和2018年获批单药及联合低剂量抗CTLA-4抗体伊匹木单抗治疗既往其他后线治疗无效的MSI-H/dMMR晚期或转移性CRC患者。在刚刚过去的2020年，美国FDA批准帕博利珠单抗单药一线治疗伴MSI-H/dMMR的不可切除或转移性CRC患者。免疫治疗首次进入MSI-H/dMMR实体瘤的一线治疗方案。
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重在突破，我国原研创新免疫治疗药物引领中国MSI-H/dMMR实体瘤领域发展
目前以帕博利珠单抗、纳武利尤单抗为代表的免疫治疗药物已经进入中国临床，但尚未获批MSI-H/dMMR肿瘤适应证。随着我国本土药企研发能力的增强及相关临床研究的不断开展，多项中国原研肿瘤免疫治疗疗法布局MSI-H/dMMR 实体瘤领域。其中，我国原研PD-L1纳米抗体恩沃利单抗率先取得重要进展与成果。
2020年11月，恩沃利单抗注射液向NMPA提交新药上市申请（NDA），申请的适应证为用于治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期CRC、GC及其他晚期实体瘤。该项NDA申报是基于一项评估恩沃利单抗注射液单药治疗中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤的安全性和有效性的单臂、多中心II期关键临床试验（NCT03667170）的研究结果[10]。
该研究设计如图1所示，研究主要终点为独立审评委员会（BIRC）评价经确认的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。CRC和GC的MSI-H状态采用中心病理确认，其他肿瘤的dMMR状态采用当地实验室病理评估结果。
图1. 研究设计
研究共纳入103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者，其中二/三线经治晚期CRC患者65例，一线及以上经治晚期GC患者18例，一线及以上经治晚期非CRC非GC患者为20例。研究结果显示，恩沃利单抗注射液单药治疗既往至少一线标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤疗效显著（图2）：
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总体人群（n=103）、晚期CRC（n=65）、晚期GC（n=18）及其他实体瘤（n=20）经BIRC评估确认的ORR分别为42.7％、43.1%、44.4% 和40.0%。
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BIRC评估的总体人群中位DOR未达到，12个月DOR率为92.2%。
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总体人群中位PFS为11.1个月。
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总体人群及各亚组的中位OS均未达到，总体人群、晚期CRC、晚期GC及其他实体瘤的12个月OS率分别为74.6%、72.9%、83.3%和75.0%。
图2. 所有103例受试者靶病灶负荷变化图（BIRC评估）
同时，在疗效的基础上恩沃利单抗也显示出良好的耐受性和安全性（表1），16例患者（15.5%）发生3-4级与药物相关的治疗期间不良事件（TEAE），无研究药物相关5级TEAE，2.9%的受试者因药物相关TEAE导致永久停止治疗。免疫相关性不良事件（irAE）发生率和发生情况与同类产品相似。而且恩沃利单抗采用皮下注射给药，无输注反应；注射部位反应发生率低（8.7%），均为1-2级，无相关严重不良事件或导致永久停药事件发生。
表1. 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤安全性结果
该临床研究表明恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤具有良好的耐受性和与疗效，为患者提供了适合中国人群的治疗方案。
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精准施治，期待我国本土药物在MSI-H/dMMR领域再放光彩
恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的纳米抗体，由康宁杰瑞自主研发，并由思路迪医药、康宁杰瑞、先声药业三方合作推进商业化。恩沃利单抗兼具了传统抗体与小分子药物的特点，具有分子量小、水溶性高、稳定性高、组织穿透力强的特点，从而表现出不俗的抗肿瘤疗效和安全性。
同时，恩沃利单抗还具备国际上独一无二的皮下注射给药方式，与目前已上市或在研的其他同类产品相比具有明显优势。皮下注射给药便捷，可用于不适合静脉输液的患者，对于提高患者依从性、改善患者生活品质具有重要价值。
基于其独特的机制和剂型，恩沃利单抗在抗肿瘤活性、安全性与便捷性上已展现出显著优势。相信在不久的将来，恩沃利单抗将获批上市并进入中国MSI-H/dMMR实体瘤临床实践，为中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来新的治疗选择和生存希望，同时也将引领中国肿瘤免疫治疗朝精准治疗时代更进一步。
参考文献：
[1]2021年01月29日医疗器械批准证明文件（准产）待领取信息发布. [EB/OL]. [2021-02-08]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxylqx/qxpjfb/20210129100308189.html
[2]Hause, R., Pritchard, C., Shendure, J. et al. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types[J]. Nat Med. 2016; 22: 1342-1350.
[3]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): results of an open-label, multicenter, phase 2 study[J]. Lancet Oncology, 2017,18(9):1182-1191.
[4]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2509-2520.
[5]Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol. 2020; 38(1): 1-10.
[6]Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology. 2016; 27(8): 1386-1422.
[7]中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会, 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志. 2019; 34(5): 381-389.
[8]周彩存等, 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J]. 2020; 23(2): 65-76.
[9]Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science. 2017; 357(6349): 409-413.
[10]沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究.2020 CSCO年会.
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