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如何打造好MSI-H/dMMR这一实现精准免疫治疗的新标杆?中国原研药带来重大突破

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精准检测助力肿瘤免疫治疗攻克MSI-H/dMMR实体瘤治疗难题。

2021年1月底,国家药品监督管理局(NMPA)批准了中国首个基于“多重荧光PCR-毛细管电泳法”的微卫星不稳定(MSI)检测试剂盒[1],拉开了MSI研究领域的新年大幕。近年来,肿瘤免疫治疗取得了令人瞩目的成果,但其精准性尚未能满足患者临床需求。如何筛选优势获益人群、预测治疗有效性成为了迫在眉睫的问题。因其广泛的临床意义及微卫星高度不稳定(MSI-H)肿瘤特有的免疫治疗敏感性,MSI-H/错配修复缺陷(dMMR)用于预测免疫治疗在实体瘤中的疗效成为了业界关注的焦点。

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夯实基础,免疫治疗进入MSI-H/dMMR实体瘤一线治疗方案

MSI由DNA错配修复(MMR)蛋白功能缺陷导致,MMR蛋白功能缺陷也会导致基因组出现高频突变,从而导致肿瘤发生风险增加,故MSI在多种实体瘤中具有重要的临床意义。MSI-H现象存在于多种实体瘤中,且在不同癌种中的发生率差异较大,子宫内膜癌(20%~30%)、胃癌(GC,15%~20%)、结直肠癌(CRC,12%~15%)等实体瘤中发生率较高[2]

大量临床研究证实MSI-H/dMMR实体瘤患者接受以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗时有显著获益[3-5]。基于MSI-H/dMMR这一分子特征在肿瘤免疫治疗中强烈的疗效预测价值,多项国内外指南推荐晚期实体瘤患者接受免疫治疗应检测MSI状态[6-8]

进一步的研究显示,患者能否从ICI治疗中受益的关键因素是MSI-H,与具体的癌种无关[9]。基于此及相关临床研究结果,2017年5月23日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于既往治疗后进展、无满意替代治疗方案的MSI-H/dMMR晚期或转移性实体瘤患者的治疗。这是FDA批准的首款不针对肿瘤类型,而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法,是精准免疫治疗发展之路上具有重要意义的里程碑,MSI也正式走入临床实践。

随后,另一抗PD-1抗体纳武利尤单抗也分别于2017年和2018年获批单药及联合低剂量抗CTLA-4抗体伊匹木单抗治疗既往其他后线治疗无效的MSI-H/dMMR晚期或转移性CRC患者。在刚刚过去的2020年,美国FDA批准帕博利珠单抗单药一线治疗伴MSI-H/dMMR的不可切除或转移性CRC患者。免疫治疗首次进入MSI-H/dMMR实体瘤的一线治疗方案。

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重在突破,我国原研创新免疫治疗药物引领中国MSI-H/dMMR实体瘤领域发展

目前以帕博利珠单抗、纳武利尤单抗为代表的免疫治疗药物已经进入中国临床,但尚未获批MSI-H/dMMR肿瘤适应证。随着我国本土药企研发能力的增强及相关临床研究的不断开展,多项中国原研肿瘤免疫治疗疗法布局MSI-H/dMMR 实体瘤领域。其中,我国原研PD-L1纳米抗体恩沃利单抗率先取得重要进展与成果。

2020年11月,恩沃利单抗注射液向NMPA提交新药上市申请(NDA),申请的适应证为用于治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期CRC、GC及其他晚期实体瘤。该项NDA申报是基于一项评估恩沃利单抗注射液单药治疗中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤的安全性和有效性的单臂、多中心II期关键临床试验(NCT03667170)的研究结果[10]

该研究设计如图1所示,研究主要终点为独立审评委员会(BIRC)评价经确认的客观缓解率(ORR),次要研究终点包括持续缓解时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。CRC和GC的MSI-H状态采用中心病理确认,其他肿瘤的dMMR状态采用当地实验室病理评估结果。

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图1. 研究设计

研究共纳入103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者,其中二/三线经治晚期CRC患者65例,一线及以上经治晚期GC患者18例,一线及以上经治晚期非CRC非GC患者为20例。研究结果显示,恩沃利单抗注射液单药治疗既往至少一线标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤疗效显著(图2):

  • 总体人群(n=103)、晚期CRC(n=65)、晚期GC(n=18)及其他实体瘤(n=20)经BIRC评估确认的ORR分别为42.7%、43.1%、44.4% 和40.0%。

  • BIRC评估的总体人群中位DOR未达到,12个月DOR率为92.2%。

  • 总体人群中位PFS为11.1个月。

  • 总体人群及各亚组的中位OS均未达到,总体人群、晚期CRC、晚期GC及其他实体瘤的12个月OS率分别为74.6%、72.9%、83.3%和75.0%。

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图2. 所有103例受试者靶病灶负荷变化图(BIRC评估)

同时,在疗效的基础上恩沃利单抗也显示出良好的耐受性和安全性(表1),16例患者(15.5%)发生3-4级与药物相关的治疗期间不良事件(TEAE),无研究药物相关5级TEAE,2.9%的受试者因药物相关TEAE导致永久停止治疗。免疫相关性不良事件(irAE)发生率和发生情况与同类产品相似。而且恩沃利单抗采用皮下注射给药,无输注反应;注射部位反应发生率低(8.7%),均为1-2级,无相关严重不良事件或导致永久停药事件发生。

表1. 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤安全性结果

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该临床研究表明恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤具有良好的耐受性和与疗效,为患者提供了适合中国人群的治疗方案。

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精准施治,期待我国本土药物在MSI-H/dMMR领域再放光彩

恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的纳米抗体,由康宁杰瑞自主研发,并由思路迪医药、康宁杰瑞、先声药业三方合作推进商业化。恩沃利单抗兼具了传统抗体与小分子药物的特点,具有分子量小、水溶性高、稳定性高、组织穿透力强的特点,从而表现出不俗的抗肿瘤疗效和安全性。

同时,恩沃利单抗还具备国际上独一无二的皮下注射给药方式,与目前已上市或在研的其他同类产品相比具有明显优势。皮下注射给药便捷,可用于不适合静脉输液的患者,对于提高患者依从性、改善患者生活品质具有重要价值。

基于其独特的机制和剂型,恩沃利单抗在抗肿瘤活性、安全性与便捷性上已展现出显著优势。相信在不久的将来,恩沃利单抗将获批上市并进入中国MSI-H/dMMR实体瘤临床实践,为中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来新的治疗选择和生存希望,同时也将引领中国肿瘤免疫治疗朝精准治疗时代更进一步。

参考文献:

[1]2021年01月29日医疗器械批准证明文件(准产)待领取信息发布. [EB/OL]. [2021-02-08]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxylqx/qxpjfb/20210129100308189.html

[2]Hause, R., Pritchard, C., Shendure, J. et al. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types[J]. Nat Med. 2016; 22: 1342-1350.

[3]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): results of an open-label, multicenter, phase 2 study[J]. Lancet Oncology, 2017,18(9):1182-1191.

[4]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2509-2520.

[5]Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol. 2020; 38(1): 1-10.

[6]Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology. 2016; 27(8): 1386-1422.

[7]中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会, 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志. 2019; 34(5): 381-389.

[8]周彩存等, 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2019年版)[J]. 2020; 23(2): 65-76.

[9]Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science. 2017; 357(6349): 409-413.

[10]沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究.2020 CSCO年会.

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