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ARCHER 1050:中国专家领衔,揭秘达可替尼用于中国人群OS结果

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ARCHER 1050:中国专家领衔,揭秘达可替尼用于中国人群OS结果

近日, Lung cancer 公布了III期ARCHER 1050研究的更新结果,主要包括了在亚洲人群中达可替尼减量对总生存期(OS)的影响,以及按EGFR敏感突变分层的无进展生存期(PFS)和OS结果(包括中国人群)。

研究背景

EGFR TKI是EGFR敏感突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗方案。第二代EGFR TKI包括阿法替尼和达可替尼,二者均为不可逆泛HER抑制剂。

ARCHER 1050是一项开放标签、III期随机研究,旨在评估达可替尼对比吉非替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的有效性和安全性,研究排除了中枢神经系统(CNS)转移患者。既往结果显示,达可替尼可为患者带来PFS和OS获益。达可替尼组有66%患者因发生治疗相关毒性而剂量减少(从45 mg/日减少至30 mg/天,可能需减少至15 mg/天),而吉非替尼组有8%患者剂量减少(从每日一次到隔一日一次)。结果显示,所有剂量减少组患者的疗效均得到维持。更新结果显示,达可替尼对比吉非替尼可改善亚洲人群的OS。本次更新公布了亚洲人群的研究数据以及剂量减少对OS的影响。

研究方法

ARCHER 1050是一项正在进行的、开放标签III期随机对照临床试验,研究纳入符合条件的新诊断晚期EGFR敏感突变NSCLC患者,并按1:1比例随机分配接受达可替尼(45mg/日)或吉非替尼(250 mg/日)治疗。分层因素包括种族、EGFR突变类型(外显子19缺失突变/21外显子 L858R点突变)。主要终点为盲法独立中心评估的PFS。

研究结果

2013年5月9日至2015年3月20日期间,共纳入452例患者,其中346例亚洲人群,分别有170例、176例患者接受了达可替尼、吉非替尼治疗。中国患者有231例(占总人群的51.1%),分别有114例、117例患者接受了达可替尼、吉非替尼治疗。两组间亚洲人群的基线特征均衡可比。

亚洲人群PFS

与吉非替尼相比,达可替尼可显著改善亚洲人群的PFS,由独立影像中心评估(IRC)的达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16.5个月和9.3个月(HR=0.509,P<0.0001)(图1A)。研究者评估中位PFS与IRC评估的保持一致(图1B)。

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图1 IRC评估和研究者评估的亚洲人群的OS结果

亚组分析显示,亚洲人群的PFS获益与总人群保持一致(图2A)。19外显子缺失突变患者的PFS HR为0.514(P<0.0001),21外显子L858R点突变患者的PFS HR为0.505(P=0.0004)(图2A和S2补充图)。

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图2 亚洲人群PFS和OS亚组分析结果

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图S2 按EGFR突变分层的亚洲人群的PFS结果

亚洲人群OS

2020年公布的OS更新结果显示,与吉非替尼组相比,达可替尼组的中位OS更长,两组分别为37.7个月和29.1个月(HR=0.759)。OS亚组分析见图2B。19外显子缺失突变患者中,达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为37.7个月和36个月(HR=0.857)(图S3A), 21外显子L858R点突变患者中,达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为36.5个月和25.6个月(HR=0.622)(图S3B)。

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图S3 按EGFR突变分层的亚洲人群的OS结果

中国人群PFS和OS结果

中国人群中,由IRC评估的达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16个月和9.2个月(HR=0.507,P<0.0001)(图S4A)。类似地,由研究者评估的两组的中位PFS分别为18.4个月和11.1个月(HR=0.539,P<0.0001)(图S4B)。达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为32.5个月和24.9个月(HR=0.687)(图S5A)。中国人群中,按EGFR突变分层的PFS和OS结果见图S6和图S7。

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图S4 中国人群的PFS结果

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图S5 中国人群OS更新结果

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图S6 (A)19外显子缺失和(B)L858R突变患者的PFS结果(中国人群)

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图S7 (A)19外显子缺失和(B)L858R突变患者的OS结果(中国人群)

亚洲人群客观缓解率(ORR)

亚洲人群中,由IRC评估达可替尼和吉非替尼组的ORR分别为77.1%和72.7%(P=0.1766)。达可替尼组患者的缓解深度更大(图3)。19外显子缺失突变患者中,达可替尼组和吉非替尼组的ORR分别为79.8%和70.9%(P=0.0709),21外显子L858R点突变患者的ORR分别为73.2%和75.3%(P=0.6136)。达可替尼组和吉非替尼组的中位缓解持续时间(DOR)分别为16.6个月和8.3个月(HR=0.397,P<0.0001),中位肿瘤进展时间(TTF)分别为12.9个月和9.2个月(HR=0.586,P<0.0001)(图S8)。

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图3 IRC评估的最大肿瘤缓解

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图S8 DOR和TTF结果

剂量减少患者的OS结果

在亚洲人群中,达可替尼剂量减少患者(n=117)和所有接受达可替尼(37.7个月)患者(n=170)的中位OS分别为未达到和37.7个月(图4A)。仍接受45mg剂量(n=53)、接受最低剂量30mg(n=66)、接受最低剂量15mg患者(n=51)的中位OS分别为22个月、37.7个月和未达到(图4B)。

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图4 剂量减少 vs 亚洲人群患者OS更新结果;各剂量水平患者OS结果

后续治疗

亚洲人群中,达可替尼和吉非替尼组分别有57.1%和64.2%患者接受了后续治疗。最常见的后续系统治疗方案包括培美曲塞、顺铂、多西他赛、卡铂、吉非替尼和厄洛替尼。两组中,分别有13.5%和10.8%患者选择第三代EGFR TKI作为首个后续治疗方案。达可替尼和吉非替尼组患者接受第三代EGFR TKI患者的中位OS均未达到。

安全性

亚洲人群中,达可替尼组最常见的不良事件(AE)为腹泻(90.6%)、甲沟炎(64.7%)、痤疮样皮炎(56.5%)、口腔炎(51.2%),而吉非替尼组最常见不良事件为腹泻(56.8%)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(46.0%)、天门冬氨酸转氨酶(AST)升高(42.6%)(表1)。

在所有接受达可替尼剂量减少治疗的患者中,第一、二次剂量减少后,3级腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥等的发生率普遍减少。

表1 安全性分析

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结论

与吉非替尼相比,一线达可替尼治疗显著改善了亚洲EGFR敏感突变NSCLC患者PFS、OS、DOR和TTF。达可替尼的安全性与已知安全性一致。基于此,达可替尼可考虑作为EGFR敏感突变晚期NSCLC亚洲人群的一线标准治疗方案。

参考文献:

Cheng Y, Mok TS, Zhou X, Lu S, Zhou Q, Zhou J, Du Y, Yu P, Liu X,

Hu C, Lu Y, Zhang Y, Lee KH, Nakagawa K, Linke R, Wong CH, Tang Y, Zhu F, Wilner KD, Wu

Y-Long, Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR

mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3

trial (ARCHER 1050), Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.02.025

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