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Rova-T二线治疗DLL-3高表达小细胞肺癌患者疗效如何?

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Rova-T是一种抗体偶联药物,在广泛期小细胞肺癌的I期临床研究中,该药显示了良好的疗效。但是在II期及III期临床研究中,却遭遇滑铁卢。近期,Rova-T二线治疗δ-样蛋白3(DLL-3)高表达小细胞肺癌患者的疗效及安全性的全文数据对外公布。笔者编译后与读者共享。

作者:医者仁心

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

研究背景

小细胞肺癌约占肺癌的15%,按照疾病累及范围可将小细胞肺癌分为广泛期和局限期。广泛期小细胞肺癌约占2/3,虽然60%-70%的广泛期小细胞肺癌患者对一线含铂双药化疗可产生客观应答,但这一应答并不持久,中位总生存期(OS)仅为12~13个月。拓扑替康是患者出现进展后的二线标准治疗选择之一,但患者获益有限,中位OS仅为6个月左右,且血液学毒性比较明显。

DLL-3广泛表达于小细胞肺癌患者中。据统计,约80%的小细胞肺癌患者表达DLL-3,而正常细胞很少表达DLL-3。因此,DLL-3是抗体偶联药物的潜在靶点。

Rova-T是由靶向DLL-3的单克隆抗体偶联化疗药物pyrrolobenzodiazepine(PBD)组成的一种抗体偶联药物。在I期临床研究中,Rova-T治疗复发性小细胞肺癌的客观缓解率(ORR)为31%,临床获益率为85%,中位OS为5.8个月。

但在II期临床研究中,Rova-T三线及以后治疗小细胞肺癌患者的数据却并不理想,ORR仅为12.4%,即使对于DLL-3表达超过75%的患者,ORR仅为14.3%。III期TAHOE研究旨在探索Rova-T二线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效。

研究方法

这是一项开放标签的2:1随机III期前瞻性临床研究,纳入患者为年龄≥18周岁的组织病理学或细胞病理学确认的广泛期小细肺癌患者。患者DLL-3高表达(≥75%),既往接受过一线含铂双药化疗后出现疾病进展。本研究中,稳定的脑转移患者或经治后的脑转移患者允许入组,PS评分0~1分。符合入组标准的患者按照2:1的比例接受Rova-T或拓扑替康治疗。主要研究终点为OS,次要研究终点为无进展生存期(PFS)、ORR、缓解持续时间(DOR)及临床获益率等。

研究基于是否有脑转移、是否接受预防性脑放疗、对一线化疗方案的应答情况以及LDH水平进行分层。Rova-T治疗剂量为0.3mg/kg,每42天为一个周期,每周期第一天给药,治疗两个周期。同时,患者治疗的前一天、当天、治疗后一天,给予8mg的地塞米松(口服)若患者两周期以后疗效评价为非疾病进展(PD)且未出现不可耐受的不良反应,可继续给予两周期的Rova-T治疗。拓扑替康治疗剂量为1.5mg/m2,每周期第1~5天给药,每21天为一个周期。

研究结果

2017年4月至2018年12月期间,共计711例患者接受筛选,其中444例DLL-3高表达患者符合入组标准并接受随机化。Rova-T组和拓扑替康组分别入组296例和148例患者,两组患者基线病理特点均衡可比。Rova-T组和拓扑替康组的中位治疗周期数分别为2周期和4周期。

至2020年2月数据锁库时,全组的中位随访时间为8.3个月,Rova-T组和化疗组分别有86%和78%患者死亡。两组中位OS分别为6.3个月和8.6个月。亚组分析未发现Rova-T获益的人群。在拓扑替康组,LDH水平小于正常上限的患者OS更长,达到11.6个月(图1)。

Rova-T二线治疗DLL-3高表达小细胞肺癌患者疗效如何?

图1 两组的中位OS

Rova-T组和拓扑替康组中位PFS分别为3.0个月和4.3个月(HR=1.51),两组ORR分别为15%和21%。Rova-T组和拓扑替康组分别有1例和0例患者评估为完全缓解(CR),中位DOR分别为3.5个月和4.9个月(图2)。

Rova-T二线治疗DLL-3高表达小细胞肺癌患者疗效如何?

图2 两组的中位PFS

安全性:两组分别有95%和97%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应。Rova-T组最常见的不良反应包括胸水(29%)、食欲下降(25%)、乏力(25%)、恶心(23%)、心包积液(20%);拓扑替康组较为常见的不良反应包括贫血(61%)、中性粒细胞下降(43%)、血小板降低(43%)、恶心(31%)和食欲下降(28%)。两组3级及以上不良反应发生率分别为64%和88%,严重治疗相关不良反应发生率分别为56%和17%。两组均有22%的患者因治疗相关不良反应而导致死亡 (表1)。

表1 两组部分安全性数据

Rova-T二线治疗DLL-3高表达小细胞肺癌患者疗效如何?

研究结论

与拓扑替康相比,Rova-T二线治疗并不能改善广泛期小细胞肺癌患者的OS。

参考文献:

Fiona Blackhall et al. J Thorac Oncol. 2021 Feb 16;S1556-0864(21)01709-3.

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