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「2021 ASCO-GU」见微知著 | SPARTAN研究分子特征与长期疗效相关性

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「2021 ASCO-GU」见微知著 | SPARTAN研究分子特征与长期疗效相关性

2021年2月11-13日,美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO-GU)以线上形式顺利召开,大会公布了多项泌尿肿瘤领域的重磅研究结果。本文将分享前列腺癌领域的重磅口头报告数据:SPARTAN研究后续分析中分子特征与长期疗效的相关性,并邀请来自四川省肿瘤医院的廖洪教授进行深入的解读。

【Abstract 8】阿帕他胺治疗NM-CRPC分子特征与长期疗效的相关性[1]

SPARTAN研究[2]是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,评估阿帕他胺+雄激素剥夺疗法(ADT)治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)的有效性和安全性。研究共入组了1207例高危转移风险的NM-CRPC患者,按照2:1的比例随机分配到阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组。研究的主要终点为无转移生存期(MFS),次要终点包括无进展生存期(PFS)、至症状进展时间、总生存期(OS)和至进行细胞毒性化疗的时间。

本次后续分析中对与阿帕他胺长期疗效相关的分子标志物进行了探索,根据患者发生转移的时间,将SPARTAN研究中的受试者分为两组:长期应答组(LTR,long-term responder)和早期进展组(EP,early progressor)。研究对比了LTR组和EP组中癌症生物学相关的基因表达情况,以探索分子特征与长期疗效的相关性。

结果显示,在LTR组中,接受阿帕他胺和安慰剂治疗的患者中位MFS分别为40.5个月和22个月;在EP组中,接受阿帕他胺和安慰剂治疗的患者中位MFS分别为7.3个月和3.6个月。从分子特征结果来看,与阿帕他胺长期应答相关的基因表达特征包括:T细胞活化、T细胞刺激、细胞因子应答、干扰素产生、T细胞排斥降低、低增殖能力以及高激素依赖性。而与早期进展密切相关的分子分型特征包括了高危(Decipher检测高危以及高转移风险)、激素不应答(Basal型以及低AR活性)还有神经内分泌特征。(表1)。

表1 与阿帕他胺长期应答和早期进展相关的分子特征

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除此之外,与安慰剂组不同,使用阿帕他胺治疗的患者中,基线时T细胞增殖能力强能够进一步延长患者的MFS,延缓转移的发生,这提示我们T细胞增殖能力与阿帕他胺的治疗是否有更好的应答有关(图1)。

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图1 T细胞增殖情况与患者MFS的关系

PAM50分型近年来在前列腺癌领域已经逐渐成为大家关注的热点。既往研究显示,Luminal型患者对ADT治疗敏感,而Basal型患者对于ADT治疗的应答不尽人意[3]。在2020年ASCO大会上关于SPARTAN研究的分子分型的报道曾显示[4],阿帕他胺联合ADT治疗相比于单纯ADT可以延长Basal型患者的生存时间,使患者获益(图2)。在本次会议中的进一步分析结果显示,如果Basal型患者的T细胞增殖能力强,使用阿帕他胺联合ADT治疗可以进一步延缓患者发生转移的时间,与Luminal型患者的获益相近。这提示了我们,T细胞增殖能力强的NM-CRPC患者,能够更大限度地从阿帕他胺联合ADT治疗获益。

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图2 T细胞增殖能力对阿帕他胺治疗Basal型患者获益分析

专家点评(四川省肿瘤医院 廖洪教授)

NM-CRPC是一个客观存在的、独立的临床疾病状态,这一概念由前列腺癌协作组(PCWG)在2016年的第三次标准更新工作会议中首次提出[5]。其诊断需满足:“去势抵抗”及“传统影像学无转移”两个要点,但其实在临床工作中,不少专家都反映很少遇到NM-CRPC的患者,我国的PC-follow数据库统计也显示出我国NM-CRPC患者仅占所有CRPC患者的14.3%[6],要低于欧美国家。

导致NM-CRPC的诊断率偏低的原因其实有两个方面,一是我国患者多是有症状才就诊,大部分患者在就诊时就已经出现了转移;另外对于局限局晚期使用持续内分泌治疗的患者,我们的随访也不够及时,以至于前列腺特异性抗原(PSA)都升到很高了,直到已经发生了转移才诊断CRPC,这就错过了NM-CRPC的诊断时机。这提示了我们,在临床中应该进行规范的PSA随访和影像学监测,以便识别早期的CRPC患者,从而尽早为其提供更有效的治疗方案。

目前我国NM-CRPC患者的主要治疗方式仍为传统内分泌治疗,而无论是ADT或是联合雄激素阻断(CAB),对于高危NM-CRPC的疗效都十分有限,并不能有效延缓远处转移的发生。阿帕他胺的出现为高危NM-CRPC患者的治疗带来了根本的改变,SPARTAN研究显示出阿帕他胺能够维持MFS长达40.5个月[7]。在2020年ASCO大会上公布的OS最终数据,阿帕他胺组患者的中位OS长达73.9个月,相比于安慰剂组显著延长了14个月,若剔除研究揭盲后转组患者的影响,阿帕他胺组的OS获益达到了21.2个月[8]。这样超长期的获益结果可以说是为阿帕他胺治疗NM-CRPC患者的疗效给出了完美的答卷。

当前列腺癌发展至晚期,如何精准地在个体水平判断肿瘤的侵袭性等特征对于医生更好的进行治疗决策,制定治疗方案至关重要。在过去的几年间,NM-CRPC的新型治疗方式也日益增加,如何更好地选择治疗方案也成为了临床医生的疑惑。针对这一问题,一些基于前列腺癌的临床与病理特征的分子分型被广泛研究并应用于各疾病阶段。在NM-CRPC阶段,Decipher GC评分以及PAM50分型也有了一定的应用,研究结果显示,阿帕他胺对于改善GC高危型患者的不良预后,使GC高危型及Luminal亚型OS获益更加显著[4]。在进一步的分子特征分析中还发现,T细胞增殖能力强的NM-CRPC患者,能够更大限度的从阿帕他胺联合ADT的治疗获益。尽管目前这些检测手段在现阶段的临床实际应用中尚未普及,但也为我们未来的研究及治疗策略的选择提供了方向和初步的依据,也期待更多相关标志物和对应治疗选择的出现,真正实现前列腺癌分子水平生物标记物指导下的精准治疗。

我们见证了NM-CRPC的治疗从无有效药物飞跃到了一个百花齐放的新时代,相信随着新型治疗方案的不断深入研究,前列腺癌患者能够获得更长、更有质量的生存。前列腺癌的诊断与治疗也在不断探索和发展中,新型影像学检查如PSMA PET-CT的临床应用价值、基因检测、精准治疗等都是非常值得探讨的问题,相信随着研究的不断深入,未来在前列腺癌领域会有更多的成果和进展。

专家简介

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廖洪教授

  • 主任医师,研究员,硕士生导师

  • 四川省肿瘤医院泌尿外科主任

  • 四川省卫生健康委员会学术技术带头人

  • 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专家委员会委员

  • 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会前列腺癌学组委员

  • 中国医学装备协会腔镜与微创技术分会委员

  • 四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会副主任委员

  • 四川省老年医学会泌尿专委会主任委员

  • 四川省康复医学会泌尿外科专委会副主任委员

  • 四川省康复医学会加速康复外科分会常委

  • 四川省医学会泌尿外科专委会委员

  • 四川省医学会泌尿肿瘤学组副组长

  • 四川省医师协会泌尿外科医师分会委员

  • 四川省医学会门诊管理专委会委员

  • 成都市医学会泌尿外科专科分会委员,晚期肾癌学组副组长

  • 《JCO-泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委

  • 《肿瘤预防与治疗》编委

参考文献:

1.Felix Y. Feng et al. Molecular determinants associated with long-term response to apalutamide (APA) in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). ASCO-GU 2021 Abstract 8.

2.Smith, M.R., et al., Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(15): p. 1408-1418.

3.Zhao SG, Chang SL, Erho N, et al. JAMA Oncol. 2017;3(12):1663–1672. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0751

4.Fred Saad,et al. Molecular determinants ofprostate specific antigen (PSA)kinetics and clinical response to apalutamide (APA) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) in SPARTAN. 2020 ASCO.Abstract 5521.

5.Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402-18.

6.Xu Gao, e.a., 基于PC-follow数据库前列腺癌真实世界的研究:中国CRPC患者诊疗现状 2019 CUA. 2019.

7.Smith, M.R., et al., Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(15): p. 1408-1418.

8.Eric Jay Small, F.S., Simon Chowdhury, Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). ASCO 2020, 2020. Abstract 5516.

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