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II A期的乳腺癌患者如何治疗?吡咯替尼联合长春瑞滨治疗HER2阳性乳腺癌患者

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来源: JCO肿瘤论坛

HER2阳性乳腺癌具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点。但随着医疗技术的不断发展,抗HER2肿瘤药物的不断出现及广泛应用,HER2阳性患者拥有更多的治疗选择,HER2阳性乳腺癌整体预后得到了显著改善。本文分享一例吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的病例。

II A期的乳腺癌患者如何治疗?吡咯替尼联合长春瑞滨治疗HER2阳性乳腺癌患者

临床资料

患者李XX,女,47岁,已婚,G1P1A0。

发现右乳肿物3个月于2015年9月8日入院。

查体:右乳外下肿块,4x3cm,边界不清,活动性差,质稍硬,压痛(-),左乳未及肿块,双腋窝及锁骨上下未及肿大淋巴结。

影像学检查

乳腺X线(外院):右乳BI-RADS分级4级。

乳腺超声:右乳内可见1个不规则形低回声区,大小约1.8×4.6cm(9点钟处,距乳头0.5cm),右侧腋窝见1个肿大淋巴结回声,大小约0.7×1.2cm。右乳腺BI-RADS分级5级,右侧腋窝淋巴结肿大声像。

乳腺MRI:右乳8-9点腺体结构紊乱,可见团片状、结节状异常强化,最大层面范围约2.1×4.0cm,增强扫描明显强化,右乳BI-RADS 5级,双侧腋下未见明显淋巴结。

右乳肿物穿刺病理学检查:右乳浸润性癌(B5),ER(<1%+),PR(<1%+),HER2(3+),Ki-67(60%+)。

治疗经过

临床诊断:右乳浸润性癌 cT2N0M0 IIA期 HER2 阳性型。

于2015年9月10日行右乳癌全乳切除+右腋窝前哨淋巴结活检+Ⅰ期假体植入术。

术后病理:右侧乳腺浸润性导管癌,WHO分级I级,肿瘤大小3x2x2cm,免疫表型:ER(<1%+), PR(<1%+), HER2(3+),Ki-67(80%+),右腋窝前哨淋巴结未见癌转移(0/4)。

术后诊断:右乳浸润性导管癌 pT2N0M0 IIA期 HER2阳性型。

4EC(表柔比星130mg+环磷酰胺0.9g)-4TH-H1y(多西他赛150mg+曲妥珠单抗首剂440mg→维持330mg)。

II A期的乳腺癌患者如何治疗?吡咯替尼联合长春瑞滨治疗HER2阳性乳腺癌患者

复发

2018年9月10日胸腹部增强CT:胸骨右旁肋软骨后方可见软组织病灶,增强扫描可见强化;考虑胸骨右旁肋软骨后方软组织病灶,考虑局部复发可能;肺、肝胆、脾、胰未见明显异常。

PET-CT:胸骨右旁肋软骨后方软组织病灶考虑转移

治疗经过

临床诊断:右乳腺癌T2N0M1 IV期 HER2阳性型。

吡咯替尼400mg qd +长春瑞滨60mg(d1、d8 、d15,第2疗程后80mg)。

疗效评估

胸腹部增强CT

肿瘤标记物

小结

患者为中年女性,经曲妥珠单抗辅助治疗结束后出现复发的HER2阳性晚期乳腺癌,由于患者拒绝再次进行静脉化疗及靶向治疗,可考虑口服治疗方案,考虑到吡咯替尼联合卡培他滨具有较高的腹泻及手足综合症发生率,给患者制定了吡咯替尼联合长春瑞滨进行一线治疗,4周期治疗后评估疗达到近CR,疗效显著,不良反应可控,目前已维持治疗共29个月,仍继续该方案治疗中。

II A期的乳腺癌患者如何治疗?吡咯替尼联合长春瑞滨治疗HER2阳性乳腺癌患者

点评

总体而言,该病例辅助治疗是规范的,解救治疗是成功的。但是该病例给了我们临床实践带来很多启发与思考。譬如,淋巴结阴性,HER2+乳腺癌辅助真的都不需要曲妥珠单抗(H)加帕妥珠单抗(P)双靶方案吗?这个病例治疗组一线解救方案设计吡咯替尼+长春瑞滨,是否具有其合理性?

1. 部分淋巴结阴性HER2+乳腺癌单靶治疗是不足的

该患者是cT2N0M0,HER2 阳性型乳腺癌患者,作者团队使用蒽环紫杉联合曲妥珠单抗单靶方案治疗,从APHINITY研究6年iDFS亚组分析结果来看是非常合理的。因为APHINITY研究亚组分析显示淋巴结阴性,患者并未从曲妥珠单抗(H)加帕妥珠单抗(P)双靶方案中获益。

但是,我们看到该患者很不幸,术后3年复发。这就提醒我们,化疗+曲妥珠单抗单靶方案对于部分淋巴结阴性患者是不够的。也提醒我们APHINITY研究亚组分析淋巴结阴性HER2 阳性患者不能从双靶方案中获益这个结论不可靠。因为该研究纳入了40%左右pT<2cm,HR+患者占64%,这些因素都可能影响淋巴结阴性亚组的分析结论。

从B31/N9831研究(化疗+单靶曲妥珠单抗)的10年随访数据来看淋巴结阴性患者:HR+HER2+患者10年DFS累积风险是10.94%;HR-HER2+10年DFS累积风险是24.91%。这些数据强烈提示HER2+乳腺癌,即使淋巴结阴性,仍有部分患者需要HP双靶。至于哪些淋巴结阴性HER2+乳腺癌需要HP双靶治疗存在争议,2020CSCO-BC指南指出:腋结阴性但伴高危因素如肿瘤>2cm、其他危险因素(如ER阴性)可以考虑含HP双靶方案(II 级推荐),我想这个推荐是合理的。这也正好反映在这个患者(LN-,HER2+,HR-,pT2)疾病演变过程上。我想这是这个病例给我们的一个重要启发。

2. 曲妥珠单抗继发性耐药患者一线解救抗-HER2靶向设计

该病例的特点是曲妥珠单抗结束后约2年左右复发,HR-HER2亚型。对于这类患者选择化疗联合抗-HER2靶向治疗应该是大家的共识。因此该病例的解救方案设计思路是:化疗+抗-HER2靶向治疗。

总体而言,该团队方案设计关键争议重点是在如何设计抗-HER2靶向治疗,而不是在化疗。所以,关于化疗方案的设计我扼要点评一下。对于该患者,化疗方案设计主要考虑的问题是单药还是联合化疗?如果选择单药,选择什么药物?该患者的特点是化疗结束后2年多复发,所以几乎所有乳腺癌常用的药物都可以选择,包括在HER2+乳腺癌常用的紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨等均可以考虑。那么,是联合还是单药?既往CHAT研究、BCIRG007研究均未显示在抗-HER2靶向治疗的基础上联合化疗比单药化疗ORR率提高,所以后来的大型的经典研究均选择抗-HER2靶向治疗联合单药化疗。所以,作者对该患者设计单药化疗是合理的。

但是,在吡咯替尼相关研究的配伍中,更多的证据如PHENIX 研究、PHOEBE研究均选择卡培他滨单药化疗与之进行配伍。不过,HERNATA研究、Bergen研究等诸多研究也显示长春瑞滨单药在HER2+阳性乳腺癌也具有不错的疗效。因此,该治疗组选择长春瑞滨单药联合抗-HER2治疗也是可以接受的。

我想,该解救方案的设计重点也是争议点是在抗-HER2方案设计上。

2.1抗-HER2靶向治疗选择大分子单抗HP双靶是指南推荐

对于辅助曲妥珠单抗进展后多久算是原发耐药?美国FDA确定的6个月间期,但是ASCO指南、ABC共识等诸多指南均定义为12个月。不管是6个月还是12个月,该患者都属于曲妥珠单抗继发耐药。对于曲妥珠单抗继发耐药患者抗-HER2靶向治疗的选择,包括ASCO指南、ABC共识等绝大多数指南与共识意见一致认为按照一线方案解救方案决策,即推荐HP双靶抗-HER2方案。

2.2曲妥珠单抗继发性耐药选择HP双靶缺乏充分证据

ASCO指南、ABC共识等指南对HP双靶方案的推荐,其关键证据主要来源于CLEOPATRA研究。但是由于该研究设计的历史原因,CLEOPATRA研究仅仅纳入了11%多一点既往用过曲妥珠单抗(DFI>2个月)的患者,即使后来我国自己做的PUFFIN研究也仅纳入了11%多一点既往用过曲妥珠单抗。也就是说,样本量太少。

而且在CLEOPATRA研究中位随访99.9个月的亚组分析数据中,我们看到既往用过曲妥珠单抗(DFI>12个月)的患者帕妥珠单抗组中位OS是53.8个月,安慰剂组是46.6个月(HR 0.86, 95% CI0.51–1.43),绝对延长7.2个月; 远远低于ITT人群绝对延长16.3个月。提示,帕妥珠单抗在该类人群中远远不如既往未用过曲妥珠单抗人群有效。

这个数据不由得令人想起PHEREXA研究,该研究是纳入一线曲妥珠单抗治疗过程中进展或治疗后的患者,在卡培他滨的基础上比较HP双靶与H单靶。该研究纳入人群特征显示:一线曲妥珠单抗使用时间6-12个月的患者占30%左右;>12个月的患者占40%左右。尽管目前本人尚未查到在解救过程中如何定义曲妥珠单抗是原发耐药与继发耐药(如果按照ABC2在解救领域定义内分泌原发性耐药来进行定义的话,其纳入了近70%的继发耐药的患者。当然,这并不可靠,只是类比)。不管怎么说,理论上该研究纳入人群包含了曲妥珠单抗继发耐药的患者。但是,非常遗憾,这个研究没有做出优效性结果,这更加使得临床实践者要反思对于曲妥珠单抗继发性耐药患者是否理所当然地予以HP双靶治疗策略。有趣的是,PHEREXA研究OS的数据正好也是延长了8个月左右,与CLEOPATRA研究中既往用过曲妥珠单抗人群亚组相似。

一般来说,乳腺癌临床研究中优效性设计,HR值起码是要降低到0.75-0.8,美国FDA甚至要求HR最好是0.7。CLEOPATRA研究中既往用过曲妥珠单抗的人群OS改变的HR值=0.86,从这个数值来看,并未达到该研究本身优效性预设HR值((HR 0.75,注研究HR值是按照PFS计算),也未达到一般乳腺癌优效性研究共识性的HR值。

因此,不管从现有RCT研究的纳入人群特征、还是具体的亚组分析数据、还是其它的间接证据,总体而言对于曲妥珠单抗继发性耐药一线解救推荐HP双靶在证据上并不十分充分。

在此基础上,因为晚期解救领域帕妥珠单抗在广州地区并未纳入医保,而吡咯替尼在广州只要既往用过曲妥珠单抗就可以纳入医保。我猜测,该团队基于分析曲妥珠单抗继发耐药患者设计HP双靶证据不充分,再加上医疗经济学考虑,给予该患者小分子吡咯替尼进行个体化治疗。我想这种思路可以接受的。而该患者切切实实花费了很小的个人经济代价从该方案中得到了获益。

最后,这个病例给我们重要提示是:只有基于循证医学证据,结合患者疾病状态、身体状态、支付方式、给药方式等以及其它的家庭与社会因素才会给一个患者设计出真正意义上的“个体化”方案。

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