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中国研究揭秘:NSCLC脑转移患者的这9种治疗方案,哪种最安全、有效?

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中国研究揭秘:NSCLC脑转移患者的这9种治疗方案,哪种最安全、有效?

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移(BM)患者的预后极差,临床实践中亟需有效的治疗方案。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展了一项网状Meta分析,旨在为NSCLC脑转移患者探寻最有效、最安全的治疗方案提供依据。近日,该研究结果发表于Lung cancer杂志。

研究背景

NSCLC患者发生脑转移的几率较高,疾病进展过程中约30% NSCLC患者可能发展为脑转移。事实上,约20%~25%晚期NSCLC确诊时已发生脑转移。NSCLC脑转移患者的预后往往更差,若不接受治疗,中位总生存期(OS)仅为1~2个月。NSCLC脑转移患者急需安全、有效的治疗方案。

NSCLC脑转移患者的传统治疗方案包括手术、颅脑放射治疗(例如,全脑放疗[WBRT]+ 立体定向放疗[SRS]联合系统化疗)。WBRT一直是脑转移患者的基础治疗方案,WBRT治疗之后, NSCLC脑转移患者的预后仍然很差,中位OS约为4.5个月。此外,化疗药物一般不具备穿透血脑屏障(BBB)到达颅内病灶的能力。因此,化疗药物用于控制中枢神经系统(CNS)进展备受争议。

EGFR驱动基因的发现使临床医生有了更多药物选择。有研究显示,EGFR TKI可明显增加无症状脑转移患者的客观缓解率(ORR),EGFR TKI联合放疗可能发挥协同抗肿瘤作用,尤其在控制CNS进展方面。目前,各类新型的免疫疗法也正在临床应用中。而有效管理NSCLC脑转移患者仍是亟待解决的问题。

由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头的一项网状Meta分析,对没有在随机对照研究中进行直接对照的治疗方案进行了间接对比。该研究旨在为NSCLC脑转移患者各类治疗方案的选择提供更清晰的证据。

研究方法

研究者从PubMed、Embase、考克兰图书馆、ClinicalTrials.gov和主要国际会议等数据库中全面搜索了相关随机对照试验。主要终点为无进展生存期(PFS)、OS和严重不良事件发生率。研究采用贝叶斯网状Meta 分析技术,比较了各类治疗方案的有效性和安全性。

主要结果

该回顾性分析最终共纳入15项随机对照研究(图1)。其中,1216例患者接受了9种不同的治疗方案,包括放疗、传统化疗、第一/二/三代EGFR TKI、免疫检查点抑制剂(ICI)(例如PD-1)、联合治疗方案(例如放疗+化疗、放疗+EGFR TKI、PD-1单抗+化疗)。

中国研究揭秘:NSCLC脑转移患者的这9种治疗方案,哪种最安全、有效?

图1 文献搜索与筛选

15项随机对照研究中有6项研究纳入EGFR突变阳性患者,其余研究未选择EGFR突变人群,其中包括1项关于EGFR突变阴性患者的研究,图2为Meta分析网状图。

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图2 9种治疗方案疗效和安全性网状图

EGFR突变阳性人群网状Meta分析

总体上,所有类型EGFR TKI超越了其他治疗方法延长的患者PFS(图3a)。奥希替尼是改善PFS的最有效方案,奥希替尼优于第一代EGFR TKI(HR=0.46)、第二代EGFR TKI(HR=0.59)、传统化疗(HR=0.30)、放疗(HR=0.20)、放疗+第一代EGFR TKI(HR=0.21)。同样,研究也观察到阿法替尼的PFS优于其他疗法:化疗(HR=0.51)、放疗(HR=0.33)、放疗+第一代EGFR TKI(HR=0.34),但第一代EGFR TKI和第二代EGFR TKI的PFS无明显差异(HR=0.76),放疗和放疗+第一代EGFR TKI的PFS也无明显差异(HR=0.97)。

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图3 叶贝斯网状Meta分析(PFS:上方蓝色;OS:下方红色)

放疗在所有疗法中的OS似乎最差,但未达到显著性差异阈值(图3a)。

未选择EGFR人群的网状Meta分析

帕博利珠单抗+传统化疗在PFS方面优于其他疗法:放疗(HR=0.37)、放疗+化疗(HR=0.59)、放疗+第一代EGFR TKI(HR=0.49)、化疗(HR=0.42)、ICI单药(HR=0.44)。同样,帕博利珠单抗+传统化疗的OS也最优(图3b)。

仅次于帕博利珠单抗+化疗,与其他疗效相比,ICI单药可显著延长OS(图3b)。放疗、化疗、放疗+化疗、放疗+EGFR TKI在PFS和OS方面无显著差异。

EGFR TKI和ICI的网状Meta分析

研究者采用网状Meta分析间接比较了EGFR TKI和ICI的生存获益。奥希替尼的PFS优于第一代EGFR TKI(HR=0.46)、第二代EGFR TKI(HR=0.60)。

ICI单药的PFS差于第二代EGER TKI(HR=1.88)、第三代EGFR TKI(HR=3.04)、PD-1单抗+化疗(HR=2.27)。但是,ICI单药的OS优于第一代/第二代EGFR TKI,与奥希替尼相当(HR=0.99)。

与第一代EGFR TKI(HR=0.27)、第二代EGFR TKI(HR=0.31)、第三代EGFR TKI(HR=0.43)、ICI单药(HR=0.43)相比,PD-1单抗+化疗的OS最优。

安全性

总体上,联合疗法的不良事件发生率高于单药,奥希替尼的安全性最好,其次是第一代EGFR TKI(图4)。

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图4 安全性分析

研究结论

奥希替尼一如既往地为EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者提供了最优的PFS和OS,其次是阿法替尼;帕博利珠单抗+化疗似乎是EGFR突变未筛选人群NSCLC脑转移患者的最有效方案;奥希替尼的安全性最好,其次是第一代EGFR TKI,而总体上联合治疗的不良事件发生率最高,尤其是帕博利珠单抗+化疗。

参考文献:Liu L, Bai H, Seery S, Li S, Wang C, Xue P, Zhao J, Wang J, Efficacy

and safety of treatment modalities across EGFR selected/unselected populations with

non-small cell lung cancer and brain metastases: a systematic review and Bayesian network

meta-analysis, Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.02.031

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