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“钻石”基因NTRK大放异彩!十大广谱抗癌新药已问世

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近两年,最火的抗癌药除了PD-1就是NTRK抑制剂。2018年11月,整个医疗界和癌友圈都为FDA新批准上市的全球首个不区分肿瘤来源用于NTRK的靶向药–Vitrakvi ®(拉罗替尼,larotrectinib)沸腾。这款新型的抗癌药物每年可以帮助成千上万的人,它的上市已经给世界各地的患者来了新的希望。很多NTRK融合癌症患者接受治疗后奇迹重生!

自此,又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈,开启了泛癌种治疗的新纪元!

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蕾哈娜(Rihanna)刚出生右侧手臂上就有一个巨大的肿物,最终确诊为婴儿纤维肉瘤。接受拉罗替尼三天后,巨大肿瘤就以肉眼可见的速度迅速缩小。

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85岁高龄晚期胰腺癌,接受拉罗替尼治疗一年后,肝脏病变几乎完全消失

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因恶性肉瘤肿瘤进展住进重症监护的2岁女孩米歇尔,仅仅在治疗后的24小时内,就对药物做出了响应,症状迅速好转。

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大放异彩的“钻石”基因NTRK

NTRK之所以被誉为“钻石”基因,首先是因为它非常罕见,在中国常见的肺癌,乳腺癌,结直肠癌中,只有1%~5%的患者存在这种突变,而一些罕见的癌症,比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌,存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次,针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著,接受治疗的患者通常都能快速起效,很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生,像钻石一样罕见又珍贵。

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NTRK在正常组织中的重要性

NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达 。在健康组织中,NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活,在健康组织中起重要的作用。

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NTRK基因融合产生致癌蛋白

然而,当NTRK基因家族,包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变,那么就会导致异常活性,驱动肿瘤的发生。比如目前,婴儿纤维肉瘤,先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合,就是ETV6和NTRK3基因发生了融合,以及米歇尔的肿瘤中出现的TPM3-NTRK1,就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。

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驱动癌症的致癌NTRK融合

至今,已经确定了25种不同的融合。致癌嵌合蛋白激活涉及癌细胞增殖,存活和血管生成的信号级联反应,导致肿瘤形成。

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各类癌症出现NTRK融合的频率

目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等,成人和儿童患者都可以使用。

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如何检测NTRK基因

目前,有多种方法可用于检测NTRK基因融合,包括FISH、IHC、NGS和PCR检测,其中,NGS二代测序最具优势。此外,FDA已经专门批准了NTRK的检测产品。原文链接:锦上添花!FDA指定FoundationOne CDx为“不限癌种”靶向药拉罗替尼的伴随诊断

我们将各类检测技术做了表格让大家能够直观的了解各类检测技术的利弊。

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FDA批准的NTRK靶向药有哪些?

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拉罗替尼&恩曲替尼最新免费用药招募信息

拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼已经正式在国内开展临床试验并引起了广泛的关注,这意味着,国内的患者也终于有机会免费用上这两款美国上市的天价抗癌“特药”!

适合患者:

经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤,携带NTRK1/2/3基因融合/重排,且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS)

入组标准(部分):

1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤,而且根据Foundation Medicine, Inc.或CLIA认证或同等机构认可的携带融合蛋白的NTRK1/2/3的实体瘤,且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS);

2. 根据当地采用RECIST v1.1进行的评估,疾病可测量。

申请方式:

做过基因检测的病友,请将基因检测报告,诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式,医学部将为您全面分析检测报告,匹配能够入组的临床试验,以及有无新药可以使用。

全球NTRK最新药物研究进展盘点

除了拉罗替尼和恩曲替尼,全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼的进行中,给更多的患者带来新希望!全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献,为大家整理了目前最全的,美国和中国正在研发的八大NTRK抑制剂的最新进展和招募信息,希望给病友们更多的选择和希望。

美国

01客观缓解率高达91%!新一代“传奇”抗癌药TPX-0005再创新纪录
Repotrectinib(瑞波替尼,代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂,也是新一代的广谱抗癌药,临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib,Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)的100倍!

这款全新一代的ROS1,pan-TRK和ALK抑制剂,是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI,具有高度选择性,对ROS1,TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是,repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。详情点击:客观缓解率高达91%!新一代“传奇”抗癌药Repotrectinib再创新纪录

目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。好消息是Repotrectinib的全球II期注册研究TRIDENT-1即将在国内开始开始招募患者了,这意味着国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗,想参加的患者尽快联系全球肿瘤医生网医学部吧!
02克服拉罗替尼耐药,第二代NTRK抑制剂LOXO-195问世

科学家经过研究,发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像,主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变,比如TRKA出现G595R突变,或者TRKC出现G623R突变。

根据这个发现,第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药新突变。
结果十分乐观!
在美国亚特兰大AACR会议上公布的最新研究显示:在使用一代TRK抑制剂治疗耐药后,LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。”

这是一项一期试验,所以入组的患者不多,一共有31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组,包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤,最常见的是肉瘤(16%),胃肠道间质瘤(13%),胰腺癌(12%)和乳腺癌(各20%)。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib,9例接受过恩曲替尼entrectinib,1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。

截至2018年12月3日,29名患者的治疗效果可以评估,10名患者(34%)出现完全缓解或部分响应。 另外9名患者病情稳定。

“LOXO-195在剂量小于或等于100 mg BID时耐受良好; 最佳剂量和时间表仍在探索中。原文链接:第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

03第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药Taletrectinib

Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。

这款抗癌新药是2018年底从日本第一三共株式会社独家引进,早期临床试验结果显示,AB-106具有以下特点:

  • 对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用,对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。
  • 安全性好,应答率高,有效持续时间长,带给病人更长的无疾病进展生存期。
  • 对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。
  • 跨癌种,有ROS1或NTRK融合突变就可适用。

根据中国国家药监局药品审评中心公示,目前小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊已于近日获得2项临床试验默示许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤;另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌(NSCLC)。

需要提醒大家的是,即使是标准治疗方案失败,也可以尝试进行基因检测,一旦存在ROS1,NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合,就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友,可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请,我们的专家将为您全面分析检测报告,匹配能够入组的临床试验,以及有无新药可以使用。

中国

曾经,这种先进的治疗药物技术一直掌握在医疗发达国家,很多病友只能苦苦等待国内的临床试验审批等一列流程走完,但是癌症患者真的等不起,有无数的病友们在等待中遗憾离开。这一切将被改写!近两年我们国家的创新抗癌药物研发迅速发展,目前已有5款在研NTRK抑制剂进入临床研究中,中国的病友们终于迎来新希望!

01ICP-723

ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂,用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。2019年3月17日,ICP-723片申报临床试验申请,目前已正式开始招募患者。

作用靶点NTRK

招募信息一项评价 ICP-723 在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学的多中心、非随机、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验

推荐指数★★★★★

02TL118

TL118胶囊是一款国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药,全球上市的同样用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个,分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。

作用靶点NTRK

招募信息TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增、开放的I期临床试验

推荐指数★★★★★

03SIM-1803

SIM-1803是自主研发的二代抗肿瘤NTRK多激酶小分子抑制剂,能够潜在靶向NTRK、ROS1和ALK原发性突变和NTRK、ROS1继发性耐药突变,已获得新药临床批文,目前已正式在中国启动I期临床试验并招募患者。

作用靶点NTRK/ROS1/ALK

招募信息接棒“治愈系神药”!多款二代NTRK抑制剂震撼亮相,力克耐药突变!

推荐指数★★★★★

04HG030

HG030是一种结构新颖,高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂,并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性,在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。HG030拟用于携带NTRK及ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。2020年3月30日,根据中国国家药监局药品审评中心公示,小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验,招募患者中。

05BPI-28592
BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂,可覆盖多种癌种,拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。当前,Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑制剂分别在美国和日本上市,中国区域尚未有TRK抑制剂上市。目前这款药物正在开展临床试验,招募患者中。

NTRK基因开启泛癌种治疗的宝藏之“钥”

总结一下,目前多款针对NTRK的药物临床证实效果显著,并且都是广谱抗癌药物,对很多不同肿瘤都有效,因此需要提醒大家的是,即使是标准治疗方案失败,也可以尝试进行基因检测,一旦存在ALK,ROS1,NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合,就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友,可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请,我们的专家将为您全面分析检测报告,匹配能够入组的临床试验,以及有无新药可以使用。

目前已经上市的多款广谱抗癌药:拉罗替尼,恩曲替尼,LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行,由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及,近两年随着国家的重视,加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度,让更多国外的新药好药,也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验,顺利上市,造福患者。

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