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再添新证!TMB可预测多个瘤种免疫治疗反应

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2020年6月,基于KEYNOTE-158研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)批准帕博利珠单抗单药用于标准治疗后进展的晚期高肿瘤突变负荷(TMB)(≥10 mut/Mb)肿瘤患者。近日,一项研究在1678例肿瘤患者中首次验证了高TMB肿瘤的免疫治疗反应,结果发表在JAMA Oncol上。

邵宜,天津医科大学总医院肿瘤内科

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

研究背景

美国FDA批准帕博利珠单抗用于TMB≥10 mut/Mb的实体瘤治疗,TMB也成为继高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)后的第二个“泛癌种”免疫相关生物标志物。然而高TMB通用阈值的预测价值还不清楚。

研究方法

这是一项回顾性研究,纳入1678例(涉及16个瘤种)接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的患者,使用MDK-IMPACT靶向第二代测序(NGS)技术检测肿瘤组织和配对血样DNA。排除病例数少于25例和微卫星不稳定的肿瘤。16个瘤种包括:非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、肾癌、,肉瘤、膀胱癌、头颈癌、胃癌、小细胞肺癌(SCLC)、肝胆肿瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胰腺癌、恶性间皮瘤、卵巢癌、原发灶不明肿瘤和乳腺癌(表1)。

研究结果

使用通用TMB阈值(10 mut/Mb)的患者结局

以TMB≥10 mut/Mb为阈值,416例(25%)患者为高TMB。在所有瘤种中,高TMB表现为从肾癌的1%到黑色素瘤的53%。在11/16个瘤种中,高TMB肿瘤的缓解率(RR)在数值上高于低TMB肿瘤(表1,图1)。整个队列中,随着高TMB阈值的升高,RR逐渐增加(每mut/Mb增加4%)。TMB≥10 mut/Mb肿瘤的RR为41%,TMB≥18 mut/Mb肿瘤的RR为56%。在各个瘤种中RR也随着TMB百分位值升高而升高(每百分位增加1%)。

表1 各瘤种的TMB患者比例和RR

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图1 部分瘤种中高TMB和低TMB肿瘤的RR

使用瘤种特异性阈值的结局

高TMB的定义在各个瘤种中不同。使用瘤种特异性阈值,高TMB(27%)比例相似。各个瘤种的RR从胰腺癌的4%到黑色素瘤的70%。在14/16个瘤种中,瘤种特异性TMB阈值与高TMB肿瘤更高的RR相关。

未获得ICI适应证瘤种的结局

在尚未获批ICI治疗的肉瘤、结直肠癌、胰腺癌、恶性间皮瘤、,卵巢癌、,胆管癌和原发部位不明肿瘤中(n=285),使用10 mut/Mb阈值时,高TMB肿瘤的RR高于低TMB肿瘤(27% vs 11%,OR 3.15)。

研究结论

继KEYNOTE-158研究之后,该研究再次证实了高TMB和更高RR相关。然而研究也发现,并非所有瘤种中高TMB都和高RR相关,因此通用阈值可能无法预测个体患者的特定治疗。

01

KEYNOTE-158回顾

KEYNOTE-158是一项多队列单臂2期研究,前瞻性探索TMB的作用。研究包括接受过一线以上标准治疗的肛门、胆管、宫颈、子宫、间皮瘤、神经内分泌、唾液腺、SCLC、甲状腺和外阴肿瘤患者。高TMB同样定义为至少10mut/Mb。

纳入患者中102例(13%)为高TMB。高TMB和非高TMB患者客观缓解率(ORR)分别为29%和6%,中位缓解持续时间(DoR)分别为未达到 vs 33.1个月。中位无进展生存期(PFS)分别为2.1个月 vs 2.1个月,中位总生存期(OS)分别为11.7个月 vs 12.8个月,3年OS率分别为32% vs 22%(图2)。

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图2 KEYNOTE-158研究中靶病灶的最佳反应

02

小结

两项研究都发现TMB能够预测缓解率,但是TMB与长期生存的相关性还不清楚。因此,在临床实践中使用TMB作为预测因子时应综合考虑多种因素。探索瘤种特异性阈值,并联合其他免疫标志物可能有助于更好地预测免疫治疗疗效。

参考文献:

[1] Valero C, Lee M, Hoen D, et al. Response Rates to Anti–PD-1 Immunotherapy in Microsatellite-Stable Solid Tumors With 10 or More Mutations per Megabase. JAMA Oncol. 2021 Feb 18;e207684. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7684.

[2] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1353-1365. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9.

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