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2021 SGO 消息| 基因组不稳定的肿瘤,是否对免疫检查点抑制剂更敏感?

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2021年美国妇科肿瘤学会(SGO)年会于3月19-25日以线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会,SGO会议汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者,共同探讨妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。会议期间,一项探索基因组不稳定性肿瘤对免疫治疗敏感性的研究公布结果。

研究背景

研究人员假设以BRCA1/2突变和同源重组缺陷(HRD)为特征的基因组不稳定性肿瘤更易突变,且对免疫检查点抑制剂更敏感。IMagyn050研究根据BRCA1/2、HRD和PD-L1表达状态进行分层,探索了免疫检查点抑制剂在基因组不稳定肿瘤患者的疗效。

研究方法

IMagyn050 (NCT03038100)是一项随机、双盲Ⅲ期临床试验,旨在评估卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗(CPB)+阿替利珠单抗/安慰剂,序贯贝伐珠单抗+阿替利珠单抗/安慰剂维持治疗的有效性和安全性。

使用VENTANA SP142分析检测PD-L1状态(PD-L1+定义为:肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1≥1%)。使用FoundationOne基因检测技术评估BRCA1/2有害胚系/体细胞突变、基因组杂合性缺失(gLOH)、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)。无论BRCA1/2状态,HRD和同源重组能力(HRP)分别定义为gLOH≥16%和<16%。使用标准相关分析和Kaplan-Meier曲线评估临床结局(RECIST定义的无进展生存期[PFS])与BRCA1/2、HRD和PD-L1状态的潜在相关性。

研究结果

在1301例随机患者中,1050例患者可评估BRCA1/2状态(22%为BRCA1/2突变,无BRCA1/2突变患者占78%),980例可评估gLOH(46%为HRD,54%为HRP)。在BRCA1/2突变和无BRCA1/2突变患者(分别为3.78 vs. 2.52 Mut/Mb),以及HRD和HRP(分别为3.78 vs. 2.52 Mut/Mb)患者中的中位TMB均较低。仅3%(29/1024)患者的TMB≥10 Mut/Mb,0.3%(3/1022)为高度微卫星不稳定(MSI-H)(1例混合、1例未分化、1例其他)。所有高级别浆液性卵巢癌病例均为微卫星稳定(MSS)。

BRCA1/2突变(HR 0.62;95% CI:0.46-0.84)和HRD(HR 0.63;95% CI:0.49-0.80)患者的PFS(安慰剂+CPB组)得到改善。这提示,PD-L1+与HRD间存在相关性(PD-L1+和PD-L1-亚组的HRD发生率分别为40% vs. 25%;P=0.0001),而与BRCA1/2突变无相关性(BRCA1/2突变发生率分别为21% vs. 14%;P=0.064)。

无论BRCA1/2突变或HRD状态如何,CPB+阿替利珠单抗均无法改善PFS。在PD-L1+人群中,BRCA1/2突变和无BRCA1/2突变亚组,以及HRD和HRP亚组的HR相似。在PD-L1-人群中,加入阿替利珠单抗也无法改善PFS。

研究结论

研究发现,无论BRCA1/2或HRD状态如何,大多数卵巢癌患者的TMB评分都很低。BRCA1/2突变和HRD状态均与CPB+阿替利珠单抗获得更大的临床获益无关。使用阿替利珠单抗+CPB联合方案时,PD-L1状态与PFS数值上提高相关。这是在卵巢癌中开展的首个随机双盲试验,研究证明以BRCA1/2突变和HRD为特征的基因组不稳定性肿瘤并不对免疫检查点抑制剂更敏感性。

参考文献:Association of BRCA1/2, homologous recombination deficiency, and PD-L1 with clinical outcomes in patients receiving atezolizumab versus placebo combined with carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab for newly diagnosed ovarian cancer: Exploratory analyses. abstract 10938

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