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抗癌新进展:抗HER3靶向药治疗30年

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HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)家族成员,该家族还包括HER1/EGFR/ErbB1、HER2/ErbB2、HER4/ErbB4。尽管在30多年前就已发现了HER3,但迄今为止尚未有任何针对HER3靶点的治疗干预措施获得临床批准。随着研究的深入,越来越多的证据表明了HER3靶点的重要性,因此本文主要对HER3靶点及药物进展进行概述。

HER3:家族里的“怪胎”

HER3是HER家族中唯一缺乏或几乎没有酪氨酸激酶内在活性的成员,需要与其他受体HER1、HER2或HER4形成异二聚体发挥功能。近年来研究发现,HER3经常与癌细胞中其他受体酪氨酸激酶(RTK)共同表达并形成异二聚体,激活致癌信号通路,特别是PI3K/Akt、MAPK/ERK和JAK/STAT通路和Src激酶。

与其他家族成员相比,HER3单独过表达时不会致癌。但在多种癌症中都检测到了HER3表达,包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肺癌、皮肤癌和胰腺癌,HER3的高表达也与疾病进展和/或预后不良有关。

对HER3潜在机制的研究表明,HER3表达导致EGFR/HER2-TKI耐药是癌症治疗失败的主要原因之一。HER3信号的激活也被证明可以促进癌症转移。此外,HER3突变的激活也突出了HER3作为直接治疗靶点的作用。

从单克隆抗体到抗体药物偶联物

由于HER3不具有强烈的胞内酪氨酸激酶活性,因此靶向HER3的抗肿瘤治疗研究主要聚焦在单克隆抗体。Seribantumab、lumertuzumab和patritumab是迄今为止在临床试验中显示出最有希望的靶向HER3的单克隆抗体,多项Ⅰ期研究结果均显示出较好的耐受性与安全性,目前已经进展到II/III期研究阶段。

Seribantumab(MM-121)是与HER3结合的完全人源IgG2单克隆抗体,可以阻断神经调节蛋白(NRG)配体与HER3结合,从而阻止维持肿瘤活化的HER3信号,同时通过阻断ErbB的同源或异源二聚化,便可阻断导致细胞生长的下游信号,进而诱导肿瘤细胞的死亡。

Seribantumab在多项I期和II期临床研究中尝试单药或与抗EGFR抗体、化学疗法或PI3K抑制剂联合应用。Seribantumab与紫杉醇或依西美坦(芳香化酶抑制剂)联合治疗卵巢癌和乳腺癌的II期研究未达到无进展生存期(PFS)的研究终点。

但是,回顾性分析显示,在NRG阳性的亚组中PFS 均有显著改善,显示出了 HER3 靶向治疗中筛选有效人群的重要性。Seribantumab单药治疗NRG1融合实体瘤的II期临床试验已启动。

在EGFR依赖性肿瘤中, seribantumab+西妥昔单抗±伊立替康的活性有限。同样,在1b期研究中,将HER3特异性单克隆抗体 lumretuzumab与EGFR抑制剂西妥昔单抗或厄洛替尼联合使用,即使毒性可以接受,但在 HER3阳性实体瘤中的临床活性也不是十分理想。

Patritumab(U3-1287)是一种全人源HER3抗体,可抑制HER3与配体结合。在HER2阳性乳腺癌中,patritumab联合曲妥珠单抗和紫杉醇的总缓解率(ORR)为39%。但在评估patritumab联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究中未能达到预期的临床试验终点。

Patritumab deruxtecan(U3-1402)是一种新型HER3抗体药物偶联物(ADC),由HER3抗体patritumab和新型拓扑异构酶I抑制剂DX-8951衍生物(DXd)组成。研究表明,U3-1402在具有多种EGFR TKI耐药机制的癌症中观察到了抗肿瘤活性。

还有研究显示,HER3高表达与靶向HER2药物曲妥珠单抗的耐药有关,而靶向HER3的ADC药物U3-1402可以克服HER2耐药。此外,研究还发现,U3-1402可以通过免疫激活增强PD-1 / PD-L1抑制剂的治疗效果。

泛HER家族抑制剂

Sym013是由针对EGFR、HER2、HER3三种靶标的六种人源化全长单克隆抗体组成的混合物,已显示可减少体内外癌细胞的生长。与HER家族的单/双抗相比,Sym013具有更广泛的抑制作用和更强的功效。

双特异性抗体可以靶向两种不同的肿瘤相关抗原,因此可以克服冗余激酶活性的一些问题。已经开发出双特异性抗体来同时阻断EGFR / HER3、HER2/HER3或HER3/IGF-1R 信号。Duligotuzumab (MEDH7945A)是靶向EGFR和HER3的双效抗体。

尽管duligotuzumab在头颈癌的2b期研究中显示出可接受的安全性,并与顺铂/ 5-氟尿嘧啶联合使用显示出了一定的临床活性,但在转移性结直肠癌中,duligotuzumab联合FOLFIRI与西妥昔单抗联合FOLFIRI相比,并不能改善RAS exon 2/3野生型转移性结直肠癌患者的预后。

帕妥珠单抗是一种靶向HER2的单克隆抗体,可通过阻断HER2受体的二聚化而阻滞其激活。 帕妥珠单抗+lumretuzumab+紫杉醇联合方案一线治疗HER3阳性、HER2低表达的晚期乳腺癌患者ORR为56%,而lumretuzumab+紫杉醇的ORR为 39%。 但是,这种方案适用范围较小,3级以上腹泻比例较高。

MM-111是同时针对HER2 / HER3的双特异性抗体,在临床前模型中可抑制调节蛋白诱导的HER3活化并减慢肿瘤的生长。MM-111和曲妥珠单抗或拉帕替尼的联合方案可进一步抑制HER2过表达细胞的生长。

MCLA-128是一款靶向HER2和HER3受体,阻断神经调节蛋白信号通路的双特异性抗体。目前正在NRG1融合实体瘤中进行评估,3名患者都出现了肿瘤缩小。

新兴治疗方法

蛋白酶体降解已成为一种新的治疗手段,包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)。尽管目前尚未报道靶向HER3的PROTAC,但单克隆抗体至少可以实现HER3的部分降解。HER3靶向抗体药物NG33被证明可诱导HER3降解并抑制HER2驱动的癌细胞的生长。

Ad-HER3-FL是一种靶向HER3的疫苗,可刺激小鼠模型中HER3特异性T细胞和抗体的产生,这表明HER3可能是抗肿瘤疫苗的良好靶点。 在同一项研究中,Ad-HER3-FL与抗PD-1单抗联合使用,与单独的疫苗相比,反应明显增强,但仍需要进一步的临床前和临床研究评估。

小结

HER3是EGFR家族中一个特殊的成员,它不仅具有致癌作用,而且还可以与其他受体协同作用,以诱导肿瘤进展、转移和耐药。但到目前为止,还没有HER3靶向疗法获批用于临床。由于HER3酪氨酸激酶活性较弱,因此抗HER3靶向药物的研发主要聚焦于单克隆抗体或双特异性抗体。

在临床试验中,这些抗体的安全性是可以接受的,但是单药治疗的疗效十分有限,因此对抗HER3治疗的探索多聚焦于联合治疗。荟萃分析表明,NRG表达可能是HER3单克隆抗体的反应预测指标。随着对HER3机制的不断探索,新的治疗策略也将不断涌现,我们相信HER3是有前途的药物靶点。

参考文献:

Heidi M. Haikala; Pasi A Janne.30 years of HER3: From basic biology to therapeutic interventions.Clinical Cancer Research.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4465

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