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滕月娥教授谈HER2+晚期乳腺癌的二线治疗

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在乳腺癌患者中,有20%-30%的患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达。HER2阳性乳腺癌侵袭性强、进展快,与更高的复发率和死亡率相关。在我国,对于一线抗HER2靶向治疗疾病进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者,二线治疗选择有限,临床亟需疗效更优、耐受性良好的治疗方案。

恩美曲妥珠单抗(T-DM1)将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成,具有“生物导弹”靶向肿瘤细胞的杀伤特点,可向HER2阳性癌细胞直接递送强效化疗药物。国内外多部权威指南及共识均推荐T-DM1用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线或后线治疗(图1)

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“氏”说新语,大咖解惑|滕月娥教授谈HER2+晚期乳腺癌的二线治疗

图1 T-DM1已被国内外权威指南共识推荐

近日,医脉通有幸邀请到了中国医科大学附属第一医院肿瘤内科滕月娥教授,就“T-DM1用于晚期HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的研究进展”进行分享。

专家简介

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滕月娥教授

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任

博士生导师、主任医师

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常

医脉通:T-DM1已先后被美国FDA和欧洲EMA等多个国家和地区批准HER2阳性晚期乳腺癌的二线适应证,您能否首先介绍一下T-DM1获批适应证的关键临床试验?

滕月娥教授:T-DM1在欧美等国家或地区获批HER2阳性晚期乳腺癌的二线适应证是基于EMILIA研究。EMILIA是一项随机、开放、多中心国际试验,纳入2009年—2011年HER2阳性且不可切除的局部进展期或转移性乳腺癌(LABC/MBC)、既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗,辅助治疗6个月内出现疾病进展或针对转移性疾病治疗后进展的患者;按1:1随机分配进入T-DM1组或卡培他滨联合拉帕替尼(XL)组。研究的主要终点是由独立审查机构评估的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性(图2)8

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图2 EMILIA研究设计

该研究早在2011年完成了入组。截止2012年1月14日(中位随访时间约13个月)的数据显示,相较于XL治疗,T-DM1治疗显著延长了中位PFS(9.6个月vs 6.4个月;HR=0.65;P<0.001)(图3A)。而截止2012年7月31日(中位随访时间约19个月)的第二次中期分析显示,T-DM1相较于XL可显著延长中位OS至30.9个月(30.9个月 vs 25.1个月,HR=0.68;P<0.001)(图3B)8这是目前所有HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中获得的最长OS数据。

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图3 EMILIA研究中由独立审查委员会评估的PFS(A)和OS(B)数据

此外, 与XL组相比, T-DM1组的ORR更高(43.6% vs. 30.8%;P<0.001),并且缓解时间更长(12.6个月 vs. 6.5个月)。安全性方面,接受XL治疗的安全性人群中88例(18.0%)发生严重不良反应,T-DM1组为76例(15.5%);T-DM1治疗相关不良反应多为低级别,患者通常能够在按方案规定调整剂量后继续接受治疗,并可继续获得疗效8

总的来说,全球关键III期EMILIA研究全球人群及亚洲人群已证实,T-DM1二线治疗HER2阳性ABC可带来PFS和OS的临床双获益,这一点很重要,因为既往经验告诉我们,PFS获益不一定可转化成OS获益。一个经典的案例是,美国FDA曾基于KEYNOTE-158和KEYNOTE-028研究的肿瘤应答率和应答持久性数据,加速批准帕博利珠单抗针对转移性小细胞肺癌的适应症。然而,由于帕博利珠单抗针对该适应症的III期验证性研究(KEYNOTE-604)仅达到其重要终点之一的PFS获益,但未达到具有统计学意义的OS终点,这一适应证已被自愿撤回9

医脉通:抗HER2靶向药物的一线治疗使HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期大大延长,但脑转移的发病率也随之升高,T-DM1二线用于脑转移患者的疗效如何?

滕月娥教授:HER2阳性乳腺癌患者发生中枢神经系统(CNS)转移的风险较高,发生率达30%-55%10-12。而HER2阳性乳腺癌脑转移预后差,生存期短,且严重影响患者的生活质量。脑转移乳腺癌患者总体治疗原则是在充分评估全身情况的前提下,优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗,同时合理考虑全身治疗13。现有研究提示,T-DM1二线治疗对脑转移的HER2阳性MBC患者具有一定疗效14,15

EMILIA研究的探索性亚组分析显示,T-DM1组和XL组分别有45和50例患者在基线时发生CNS转移;在这些患者中,T-DM1组和XL组分别有22.2%(10/45)和16.0%(8/50)发生CNS进展。而与XL相比,T-DM1治疗可显著延长CNS转移患者的OS(26.8个月 vs. 12.9个月;P=0.0081)(图4)14。这一探索性分析表明,对于既往接受过治疗,且存在CNS转移的HER2阳性MBC患者,T-DM1比XL更具有生存优势,同时不会增加CNS进展的风险。

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图4 EMILIA研究中,基线时有CNS转移的患者的OS

另一项国际、多中心、双队列、单臂IIIB期研究KAMILLA进一步验证了上述结论,这是目前样本量最大的T-DM1治疗患者队列研究。队列1共入组2002例既往接受过治疗的HER2阳性ABC患者,旨在评估T-DM1的安全性和有效性。该研究纳入晚期疾病既往治疗线数较广,也更符合真实世界的临床治疗(图5)15

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图5 KAMILLA研究设计

结果显示,398例患者在入组时存在脑转移,其中126例是病灶可测量的脑转移患者中。在这126例患者中,3例患者颅内病灶达到CR,24例达到PR,最佳总缓解率(BOR)为21.4%(27/126);43%的患者(54/126)颅内靶病灶最大直径总和减少≥30%(图6)15。且在既往无放疗的患者脑病灶中均观察到缓解,脑病灶直径总和减少≥30% 的患者中未接受放疗的患者约占49.3%(33/67),表明T-DM1对脑转移有直接的治疗作用。这可能与脑转移患者损伤血脑屏障的完整性,导致局部通透性增加,允许较大的治疗分子透过血液肿瘤屏障,对中枢神经系统转移产生直接影响有关。

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图6 颅内靶病灶变化瀑布图(A)脑转移患者中颅内靶病灶直径的变化;(B)放疗/未放疗亚组中颅内靶病灶直径的变化

总体人群生存结果显示,基线存在脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为5.5个月和7.7个月,中位OS分别为18.9个月和30个月15。此外,不同治疗线数的患者均有生存获益(图7)16

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图7 不同既往治疗线数的PFS(A)和OS(B)

以上探索性和回顾性亚组分析证据证实了T-DM1在伴CNS转移的HER2阳性mBC患者(包括既往多线治疗的患者)的有效性。

医脉通:EMILIA研究入组的是曲妥珠单抗单药治疗进展后的患者, T-DM1二线治疗应用于既往经曲帕双靶方案(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)治疗的患者时,疗效是否依然显著?

滕月娥教授目前曲帕双靶方案(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)已成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案,广泛应用于临床。2008年起开展CLEOPATRA研究,是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验,评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性。这项研究的8年随访数据显示,双靶治疗使中位OS从40.8个月延长到57.1个月17

那么双靶治疗后使用T-DM1能否使患者得到更大的生存获益?基于目前的研究证据,可以看到答案是肯定的。

一项意大利多中心观察性研究评估了在既往帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷(PTT)治疗后进展的HER2阳性MBC患者中,T-DM1二线治疗的疗效和安全性。该研究最终纳入了77例患者,中位PFS为6.3个月(95% CI,4.8-7.7),1年OS率为82%;此外, T-DM1二线治疗后,ORR为27.2%,且37.2%的患者达到疾病稳定(SD, stable disease)18。遗憾的是,这项研究随访时间比较短(中位随访时间仅7个月),中位OS尚未达到。

2020年ESMO会议公布了另一项随访时间更长的多中心回顾性研究——TDM1RM,该研究同样纳入了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷(PTT)治疗后的HER2阳性MBC患者,这些患者接受了至少2个周期的TDM-1治疗。研究最终纳入了52例患者,平均随访时间为33个月。结果显示中位PFS为8.4个月(95% CI,6.9-9.9),中位OS达到23.6个月(95% CI,17.5-29.7),ORR达到了42%。并将这些数据与T-DM1用于≥2线治疗的TH3RESA研究,T-DM1用于2线治疗的EMILIA研究做比较(表1)19

表1 TH3RESA研究 vs. EMILIA研究 vs. TDM1RM研究的终点数据比较

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结合CELEOPATRA与TDM1RM研究,可以推测,晚期HER2阳性乳腺癌患者一线接受曲帕双靶治疗后,序贯二线T-DM1治疗,患者的中位OS同样获益,是曲帕双靶治疗失败患者的合理选择。

医脉通:HER2下游信号通路的基因改变会引起针对抗HER2靶向治疗的耐药,T-DM1的疗效是否受到此信号通路变异的影响?

滕月娥教授:在乳腺癌中,PIK3CA突变与PTEN缺失的发生率相对较高,影响治疗疗效和预后,在学界被视为重要的Biomarkers;乳腺癌中PIK3CA的突变率为18%-45%20,21,已经有研究证明,PIK3CA基因突变可能导致HER2过表达患者的靶向治疗和激素受体阳性患者的内分泌治疗出现耐药22。PTEN编码一种肌醇磷酸酶,通过负调控PI3K-AKT-mTOR发挥肿瘤抑制因子作用PTEN的缺失可导致细胞生长失控和凋亡抑制;有研究显示,PTEN表达缺失或减少与转移和患者预后不良相关23

EMILIA研究中的Biomarkers分析显示,T-DM1的PFS和OS获益不受Biomarkers的影响,尤其在PIK3CA突变、PETN蛋白缺失人群获益更加突出:对比XL,T-DM1治疗降低了PI3KCA基因突变患者55%的疾病进展风险和74%的死亡风险,降低了PTEN蛋白缺失患者45%的疾病进展风险和48%的死亡风险(表2、表3)。而XL组在PIK3CA基因突变、PETN蛋白缺失人群,疗效有限。除生存获益之外,T-DM1的缩瘤能力同样不受PI3KCA基因状态的影响:在PI3KCA基因突变患者中,T-DM1治疗组的ORR达到50%(图8)24

表2 不同生物标志物状态的PFS单变量分析

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表3 不同生物标志物状态的OS单变量分析

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图8 不同PI3KCA基因状态患者的ORR

医脉通:T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的适应证是否有望在我国获批?

滕月娥教授:国内已开展了一项名为ELAINA的研究,以评估T-DM1二线治疗在中国人群中的表现。该研究是一项3期、桥接研究,目的是对比评价T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案治疗的HER2阳性、不可切除的LABC或MBC患者的安全性和有效性。这项研究的结果将支持T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的适应证在中国的审批,我也十分期待该适应证早日获批,为患者和医生带来更多选择。

结语

基于关键3期研究EMILIA的PFS和OS获益,T-DM1已被美国FDA和欧洲EMA等多个国家和地区批准用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗。EMILIA研究早在2011年就完成了入组,历经十年,验证了T-DM1二线治疗不但可显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS和OS,还可缩小伴有CNS转移患者的脑转移病灶,为其带来OS获益。此外,T-DM1的临床获益不受PIK3CA 突变、PTEN 蛋白缺失等Biomarkers的影响。随着抗HER2进入双靶时代,已有临床研究证实一线赫帕双靶治疗后,二线使用T-DM1仍可带来确切的临床获益。

“十年磨一剑,霜刃未曾试“,期待T-DM1的晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗适应证能早日在中国获批,为患者提供更加优化的治疗方案,进一步改变中国乳腺癌患者的生存结局,造福更多HER2阳性乳腺癌患者

往期回顾:

  1. 听佟仲生教授聊聊三阴性乳腺癌免疫治疗的现状与未来

  2. 听王廷教授聊聊早期三阴性乳腺癌免疫治疗的最新进展

  3. 听罗婷教授聊聊皮下制剂的那些事儿

  4. 听宋传贵教授聊聊PI3K信号通路与PI3Kα抑制剂

  5. 听王晓稼教授聊聊新型SERD类药物

  6. 听耿翠芝教授聊聊医患眼中的皮下制剂

参考文献:

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5. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2020. V1版.

6. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)

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