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研究新成果!这样可以延长EGFR突变晚期NSCLC患者的生存时间

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*仅供医学专业人士阅读参考

内容提要

  1. 对于晚期NSCLC患者而言,通过药物治疗来稳定控制疾病进展、延迟耐药,从而最终延长患者生存时间是治疗的最终目标。

  2. 考虑到三代TKI一线治疗在中国晚期NSCLC患者中OS获益不显著,且耐药机制复杂,而一/二代TKI一线治疗后耐药机制相对明确,T790M突变率约50%–73%,一/二代TKI序贯三代TKI的治疗模式可以最大化靶向治疗时间从而延迟耐药,延长生存。

  3. 最新发布的三项真实世界研究一致证明,相比一代EGFR-TKIs,阿法替尼一线治疗均可为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更长期的生存获益。

作为非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因,EGFR突变发生率在亚洲人群中可达50%-60%[1-2]。随着近年来酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物的迭代研发,EGFR突变晚期NSCLC患者有着多种用药模式的选择。一线治疗应该选择一代还是二代EGFR-TKI,或是三代EGFR-TKI?面临着“三代同堂”,这个热议话题已经成为大家不得不回答的问题。

中国EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗如何抉择用药?

根据最新的《2020中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》[3](以下简称《指南》),对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗,推荐的药物包括一代、二代和三代EGFR-TKIs,各药均为I级推荐、1A类证据。

对于晚期NSCLC患者而言,通过药物治疗来控制疾病进展、延迟耐药,从而最终延长患者生存时间是治疗的最终目标。从FLAURA China研究来看,在2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的中国人群数据显示[4],三代TKI奥希替尼相比TKI对照组一线治疗EGFR突变晚期NSCLC未能带来有统计学意义的生存获益(HR 0.85,95%CI 0.56-1.29)。因此,三代TKI一线治疗的模式能否为中国EGFR突变晚期NSCLC患者带来长生存获益仍有待商榷。

此外,FLAURA研究中,奥希替尼一线治疗进展后,大部分患者未发现明确的耐药机制[5],后线治疗将面临无法有效解决耐药的棘手问题。而一/二代EGFR-TKIs一线治疗耐药后T790M突变率约50–73%[6-9],之后可以序贯奥希替尼作为二线治疗,因此,为了最大化靶向治疗时间从而延迟耐药,延长生存,一/二代TKI序贯三代TKI的治疗模式,可能是更可靠的治疗选择。

二代TKI一线治疗的疗效明显优于一代TKI,这在III期临床试验LUX-Lung 7[10]和ARCHER 1050[11]研究中已经得到证实。但传统临床试验中纳入的患者均来自严格控制的环境和人群,真实世界研究提供了传统随机对照试验无法提供的证据,包括真实环境下干预措施的疗效、长期用药的安全性、依从性、疾病负担等证据,是对传统临床研究模式的重要补充[12],因此亟待在真实世界临床实践中确定二代TKIs相对于一代TKIs的生存获益,为此,我们选取了近期发布的三项真实世界研究的数据,阐述EGFR突变晚期NSCLC患者的长生存之道,一起来看看吧。

三项真实世界研究佐证,阿法替尼一线治疗可延长生存

1 相比一代TKI,阿法替尼能带来PFS和OS获益

一项大样本回顾性队列研究[13]纳入了2012-2016年间接受EGFR-TKIs一线治疗的620例欧洲晚期NSCLC患者。一线使用一代EGFR-TKI厄洛替尼、吉非替尼以及二代EGFR-TKI阿法替尼治疗,研究的中位随访时间为24.5个月。

表1 患者基线特征

真实世界研究新证!如何延长EGFR突变晚期NSCLC患者的生存时间?

结果显示,总人群的中位无进展生存期(PFS)为11.9个月。值得注意的是,患者使用阿法替尼治疗的PFS显著优于使用厄洛替尼(HR 0.71,95%CI 0.52-0.98)或吉非替尼(HR 0.57,95%CI 0.42-0.79,p=0.005)。阿法替尼组的中位PFS达到16.4个月,吉非替尼和厄洛替尼组分别为10.3个月和12.1个月。

在生存期方面,总人群的中位总生存期(OS)为19.4个月。阿法替尼组的1年OS率最高,达到78.2%,吉非替尼和厄洛替尼组分别为69.1%和71.6%;三组的中位OS为未达到 vs 17.5 vs 20.4个月(见图1)。

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图1 OS曲线图

与未出现不良事件(AEs)的患者相比,发生AEs患者的中位PFS(13.6 vs 8.8个月)和OS(23.6 vs 15.5个月)更长。此外,发生3-4级AEs患者的中位OS为42.1个月,而发生1-2级AEs患者的中位OS为23.4个月。

这项研究是在欧洲真实世界中评估EGFR突变晚期NSCLC一线TKI治疗效果的最大规模的数据。结果提示,相比一代EGFR-TKIs,阿法替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者能带来PFS和OS的显著延长,是临床上疗效更优的治疗选择。

2 细分EGFR突变人群,阿法替尼治疗19del突变的生存获益更显著

EGFR常见突变可分为19del和21-L858R。在两项随机临床试验LUX-Lung 3和LUX-Lung 6[14-15]中,与化疗相比,一线阿法替尼治疗可以显著延长EGFR19del突变患者OS,来自土耳其的一项多中心真实世界研究[16],纳入了2016-2020年间接受阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼一线治疗的283例EGFR19del突变晚期NSCLC患者,95.8%的患者伴有转移性病灶。本研究旨在EGFR19del突变亚组中评估阿法替尼相比一代EGFR-TKIs治疗的生存优势。

结果显示,阿法替尼组的中位PFS显著优于吉非替尼/厄洛替尼组,分别为19.3 和11.9个月(P=0.046),中位PFS总共延长了7.4个月。相比一代EGFR-TKIs,阿法替尼降低了32%的疾病复发或死亡风险(HR 0.68;95%CI 0.46–0.99)。此外,阿法替尼组患者的2年生存率更高,达到76.1%,而吉非替尼/厄洛替尼组为49.5%。两组的中位OS为未达到 vs 23.7个月(HR 0.53,P=0.025)(见图2),阿法替尼组的死亡风险降低了48%。

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图2 OS曲线图

本研究是在最大规模的19del突变患者中评估阿法替尼疗效的真实世界研究之一。对于EGFR19del突变患者,阿法替尼一线治疗较一代EGFR-TKIs的PFS和OS获益更显著,表明在NSCLC靶向治疗时代,精准选择获益人群可以达到更佳的生存预后。

3 台湾真实世界数据显示,阿法替尼一线治疗OS可达39.3个月

一项来自台湾的真实世界研究[17]纳入了2013年12月-2018年6月期间在台湾三级转诊中心经EGFR-TKIs初治的363例晚期NSCLC患者,旨在评估阿法替尼、吉非替尼以及厄洛替尼在OS和PFS方面的有效性。其中134例使用阿法替尼,229例使用厄洛替尼或吉非替尼。

表2 患者基线特征

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结果显示,相比一代EGFR-TKIs,阿法替尼一线治疗显著延长了中位OS(39.3 vs 26个月,HR 0.65,P=0.033)和PFS(14.1 vs 11.2个月,HR 0.58,P<0.001)(见图3)。

真实世界研究新证!如何延长EGFR突变晚期NSCLC患者的生存时间?真实世界研究新证!如何延长EGFR突变晚期NSCLC患者的生存时间?

图3 总人群PFS和OS曲线图

对于无脑转移患者的亚组分析显示,阿法替尼组的中位OS可以达到52.6个月(一代EGFR-TKI组为26.6个月,HR 0.65),中位PFS达到17.7个月(一代EGFR-TKI组为12.0个月,HR 0.58),这与LUX-Lung 7[10]和ARCHER 1050[11]研究中无脑转移患者疗效一致,提示对于这类患者,二代EGFR-TKIs的治疗获益明显优于一代EGFR-TKIs。

对EGFR突变类型进行亚组分析时,发现在L858R突变患者接受阿法替尼组中位PFS可以达到21个月,较一代EGFR-TKI组延长了近一倍(11.5个月);阿法替尼组中位OS也显著优于一代EGFR-TKI组(未达到 vs 26.6个月)。该发现与LUX-Lung 7[10]和ARCHER 1050[11]研究中的 L858R突变亚组的获益一致,提示不可逆性EGFR-TKIs或能为L858R亚型患者带来更佳的生存获益。

这项真实世界研究证实了在亚洲人群中,阿法替尼一线治疗可以带来优于一代EGFR-TKIs的OS和PFS获益。此外,对于无脑转移的患者,阿法替尼可能来更大的生存获益。

真实世界临床实践证实,阿法替尼可作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线优选治疗方案

综合以上三项真实世界研究结果,无论是欧洲还是亚洲人群,相比一代EGFR-TKIs,阿法替尼用于一线治疗均可以为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更长期的生存获益,PFS和OS数据令人满意。无论是19del还是L858R突变的患者,阿法替尼均能带来生存获益,而且在19del突变患者中疗效更显著。

对于阿法替尼一线治疗耐药后出现EGFR T790M突变的患者,阿法替尼序贯奥希替尼的2+3治疗模式可以进一步延长患者生存时间,这已在包括Giotag研究在内的多项真实世界研究中[18-21]得到验证。

相信随着更多真实世界研究的揭晓,将弥补传统临床试验数据的局限性,对于EGFR靶向治疗模式的探索将迎来更多明确的、精准的用药指导参考,从而引导更多NSCLC患者走向长生存之路。

参考文献:

[1]Yuankai Shi, Joseph Siu-Kie Au, Sumitra Thongprasert, et al. A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER).J Thorac Oncol. 2014;9: 154–162

[2]Masahiro Fukuoka, Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, et al. Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS). Journal of Clinical Oncology29, no. 21 (July 20, 2011) 2866-2874.

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020[M].北京:人民卫生出版社,2020.

[4]Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival (OS). Presented at the European Society for Medical Oncology Virtual Congress, 19-21 September 2020.

[5]Suresh S Ramalingam, Ying Cheng, Caicun Zhou, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO

[6]Arcila ME, et al. Clin Cancer Res. 2011; 17(5): 1169-1180.

[7]Sequist LV, et al. Sci. Transl. Med. 2011; 3(75): 75ra26.

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[9]Hochmair M, et al. J. Thorac. Oncol. 201712(11): S2137.

[10]Keunchil Park, Eng-Huat Tan, Ken O’Byrne, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.

[11]Yi-Long Wu et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.2017

[12]孙鑫,谭婧,唐立, 等. 重新认识真实世界研究[J]. 中国循证医学杂志. 2017(02)

[13]Adam Pluzanski, Maciej Krzakowski, Dariusz Kowalski, et al. Real-world clinical outcomes of first-generation and second-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in a large cohort of European non-small-cell lung cancer patients. ESMO Open. 2020 Nov;5(6):e001011. doi: 10.1136/esmoopen-2020-001011.

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[15]Yi-Long Wu, Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.

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[17]Po-Lan Su, Chian-Wei Chen, Yi-Lin Wu, et al. First-line treatment with irreversible tyrosine kinase inhibitors associated with longer OS in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2021 Feb;12(3):287-296. doi: 10.1111/1759-7714.13462.

[18]Bruce Feinberg, Balazs Halmos, Rasim Gucalp, et al. Making the case for EGFR TKI sequencing in EGFR mutation-positive NSCLC: a GioTag study US patient analysis. FUTURE ONCOLOGY VOL. 16, NO. 22 . 2020.

[19]Ito K, et al. Annals of Oncology. 2018; 29(suppl_8).

[20]Lau SC, et al. Clin Lung Cancer. 2019 May 11.

[21]Su PL, Wu YL, Chang WY, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018;10:1758835918797589.

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