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PD-1单抗就是一样的吗?看看专家们怎么说

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*仅供医学专业人士阅读参考

有同样的PFS,PD-1单抗就是一样的吗?看看专家们怎么说

在PD-1单抗“扎堆”上市的时代,面临诸多选择,更考验我们对药物性质的熟悉和辨别能力,以便得到最大的治疗获益。

三大癌种,PD-1单抗群雄逐鹿,

谁家更胜一筹?

① 通过终点指标无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)的中位数来进行跨研究对比,受到不同研究之间的设计、人群等因素差异导致存在一定偏倚,而

使用风险比(HR)来进行评价才是更客观的指标。

② 除了疗效外,药物安全性也非常关键,患者对PD-1单抗的耐药性和是否出现特殊不良反应是重要的考量因素。

③ 随着PD-1单抗研究近些年的开展,肺癌、肝癌和胃食管肿瘤的新适应证和临床数据正逐步积累,免疫治疗下肿瘤的攻克未来可期。

01 非小细胞肺癌:HR才是跨研究比较的客观指标

表1. PD-1单抗+化疗一线治疗的III期研究

生死、生存、生命:谁是更强PD-1单抗?

同济大学附属上海市肺科医院 周彩存教授

以PD-1单抗为首的免疫治疗药物已经在多个癌种开花,取得亮眼的成绩,并将适应证迅速布局不同类型肿瘤,开启了崭新治疗时代。目前,帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗都已经在国内获批联合化疗一线治疗不限PD-L1表达晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的研究数据,PD-1单抗联合化疗都优于传统化疗。

不过,各研究的设计和纳入人群特征有很大的不同,不同PD-1单抗研究对比时直接用OS/PFS的中位数来衡量疗效的优劣,这种跨研究的疗效比较方式并不合理。缺乏同类药物头对头对比时,临床医生往往通过间接比较HR值以窥疗效优劣,这样才是最公正公平的。

目前信迪利单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗均已获批用于非鳞状NSCLC,从HR值来对比,ORIENT-11研究与KEYNOTE-189研究的PFS获益相似,均优于CameL研究。对于鳞状NSCLC,各研究的PFS的HR值都比较接近。

上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠教授

对于具有相同适应证,疗效差异又不明显的PD-1单抗,临床医生往往会通过对比安全性进行选择。实际上,有效性和安全性就像是一架马车的两个轮子,两者缺一不可。

一项以我国人群为研究对象的汇总分析显示[1],信迪利单抗的整体毒副反应相对可控。在其他PD-1单抗中,值得关注的严重或发生率较高的不良反应包括中重度肺炎、高血糖和淀粉酶/脂肪酶增加(提示对胰腺影响可能更大)、输注反应和高热,以及具有独特的反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP),且发生率较高,约为80%。

02 肝癌:“双达”肝癌一线布局令人期待

表2. 肝癌一线治疗的III期研究对比

生死、生存、生命:谁是更强PD-1单抗?

中山大学肿瘤防治中心 陈敏山教授

在肝癌诊疗中,多个PD-1/PD-L1单抗已经在二线治疗取得可观结果,并以联合方式进阶到了一线,逐渐成为不可手术切除肝癌患者新治疗标准。目前,国内外的免疫+抗血管生成药物组合——信迪利单抗+贝伐珠单抗*和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”)均取得亮眼的阳性结果。在两者的研究中,PFS和OS的HR值相似[2-3]

不过,值得关注的是,ORIENT-32纳入的均为中国肝癌患者,样本量近600例,提供了大规模乙肝相关肝癌患者接受免疫联合治疗与传统靶向治疗的对比数据,对于国内肝癌患者的参考价值更大。因此,“双达”(达伯舒+达攸同)今后在国内肝癌一线的布局非常令人期待。

复旦大学附属中山医院 孙惠川教

在肝癌药物治疗领域,免疫+靶向的联合治疗已经成为主要趋势,这些联合方案是否会带来不良反应的增加也成为了大家关注的话题。KEYNOTE-524研究显示,帕博利珠单抗联合仑伐替尼的≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为67%[5],卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝癌的≥3级TRAE发生率则更高,达到78.6%[6]。信迪利单抗联合贝伐珠单抗*一线治疗未显著增加不良事件发生率,表现良好[2]

表3. 肝癌一线联合方案的安全性

生死、生存、生命:谁是更强PD-1单抗?

中国科学院大学附属肿瘤医院 邵国良教授

ORIENT-32研究[3]由复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头,浙江省肿瘤医院作为研究单位之一参与这项研究,提供了16例患者。在临床试验的实践过程中,发现该方案对患者的疗效较好,在该究结果中也得到了与预想一致的结论。

从现有的数据来看,各PD-1单抗联合靶向药的疗效均优于靶向药单药,且这些新组合疗效相当,如何选择不同的治疗方案,需要结合疗效和安全性等方面考虑。其中,“双达”的整体临床获益程度高于索拉非尼组,且安全性可接受,没有发现新的安全性信号,3-4级TRAE发生率为33.7%,相对比较低。

03 胃癌、食管癌、肠癌:信迪利单抗联合方案成绩亮眼

近年来,免疫治疗在胃食管癌逐渐取得了突破,随着胃癌研究CheckMate-649、ATTRACTION-4研究的成功以及食管癌KEYNOTE-590研究的出现,免疫联合方案已经改变了消化道肿瘤治疗格局,打破数十年来的沉寂。同样,国内研究者发起的信迪利单抗多项III期临床研究在胃食管消化道肿瘤领域均有布局,预计将在一年内公布研究结果。

北京大学肿瘤医院 沈琳教授

免疫治疗在食管癌的应用已经成为全球研发的热点,正逐渐改变食管癌以单纯化疗为主的治疗格局,近年来我们也见证了许多研究的成功。放眼国内,我作为ORIENT-15研究的leading PI(主要研究者),将在今年学术会议上公布信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌的研究结果。在研究进行中,我们也发现了使用信迪利单抗+化疗后达到长期缓解的患者,因此预计研究结果会比较令人期待。此外,信迪利单抗在临床使用的安全性良好。

解放军总医院 戴广海教授

作为中外合资的PD-1单抗,信迪利单抗在国内上市已经有2年的时间,临床上的使用经验也有不少积累,其安全性良好可控,且疗效可观。目前,我参与信迪利单抗联合呋喹替尼治疗晚期肠癌的临床研究,我们中心数据显示疾病控制率(DCR)达到了50%以上,疗效可观。之后,我们还会进一步开展“双达”联合治疗一线治疗晚期肠癌的研究,这项研究背景是基于信迪利单抗的良好安全性和在消化道肿瘤的可观疗效而设计的。

天津医科大学肿瘤医院 梁寒教授

我们天津医科大学附属肿瘤医院是全国最早对信迪利单抗联合化疗用于胃癌转化治疗进行临床研究工作的中心。这项研究的初步结果非常优异,在四药联合治疗的情况下仍然安全,且无出现影响手术进程的不良反应,该结果将在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道,值得期待。

目前,我们正在进行信迪利单抗联合化疗在胃癌新辅助治疗的研究,初步结果发现,与同类PD-1单抗相比,信迪利单抗可能具有更高的病理学完全缓解(pCR)率。因此,我们已经计划扩大样本量及研究中心,进行信迪利单抗联合化疗在胃癌新辅助治疗的深入研究。

北京大学国际医院 梁军教授

信迪利单抗作为最早上市的一批PD-1单抗,是第一个被纳入医保目录的PD-1药物。由此可见,药品研发公司注入了高度的社会责任,以切实行动体现了“开发出老百姓用得起的高质量生物药”的信心。信迪利单抗目前已经获批用于淋巴瘤、非鳞非小细胞肺癌,今年还将获批用于鳞状小细胞肺癌、肝细胞癌等适应证,同时在今年学术大会上也将公布其在食管癌一线、胃癌一线等消化道领域的III期重磅研究结果。因此,信迪利单抗在国内肿瘤的布局范围较广,有望为中国不同类型肿瘤患者带来有效可靠的治疗选择。

总结:信迪利单抗为国内肿瘤患者提供有效、安全治疗选择

综上,受到研究人群基线特征影响,各PD-1单抗试验结果的对比时用HR值来进行疗效评估才是金标准。经过初步的疗效对比,我们可以看到在不同癌种中,信迪利单抗的疗效可媲美或优于其他PD-1单抗。尤其是对于含中国特色的肝癌和胃食管癌,信迪利单抗的研究结果不仅体现出“中国癌,中国治”的骄傲,“双达”方案的亮眼成绩也备受瞩目。

在不良反应发生率方面,国产卡瑞利珠单抗RCCEP发生率较高且具特异性,而信迪利单抗的3级及以上AE发生率相对较低。在不良反应严重程度方面,NSCLC一线治疗,信迪利单抗不良反应严重程度较轻。肝癌一线治疗探索中,信迪利单抗联合治疗耐受性更好,3级以上严重不良事件及相关停药率具有明显优势。

总之,从疗效与安全性方面考虑,以信迪利单抗为基础的联合治疗方案为国内肿瘤患者可说是带来了安全、有效的治疗选择,未来发展可期。

参考文献:

[1] Li Li, Gang Li, Bin Rao, et al. Landscape of immune checkpoint inhibitor‑related adverse events in chinese population. 2020; 10:15567.

[2] Ren Z, Fan J, Xu J, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (ORIENT-32). ESMO Asia Virtual Congress 2020 (20-22 November) Abstract LBA2.

[3] Finn RS, Qin SQ, Ikeda M, et al. Presented at: 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2021. Abstract 267.

[4] Yau T, Park JW, Finn RS, Cheng AL, Mathurin P, Edeline J, et al. CheckMate 459: A randomized, multi-center phase 3 study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Ann Oncol 2019;30. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.

[5] Richard S. Finn, Masafumi Ikeda, Andrew X. Zhu, et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 38, no. 26 (September 10, 2020) 2960-2970.

[6] Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a non-randomized open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2020 Oct 21:clincanres.2571.2020.

备注:文中贝伐珠单抗*指贝伐珠单抗生物类似药。

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