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黑色素瘤被切除后,抗PD-1辅助治疗患者的慢性免疫

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转自《肿瘤瞭望

编者按:抗程序性细胞死亡受体1(抗PD-1)辅助治疗可提高切除性Ⅲ期至Ⅳ期黑色素瘤患者的无复发生存率(RFS)。除黑色素瘤外,抗PD配体1(抗PD-L1)在新辅助、辅助和维持治疗中的适应症正在增加,同时使用这些药物治疗的长期存活患者的数量也在增加。因此,描述这些患者的长期毒性作用是至关重要的,也仍然是一个关键的知识缺口。美国学者日前通过回顾性研究对其进行了描述。

高危黑色素瘤切除后抗PD-1辅助治疗患者的慢性免疫相关不良事件

抗PD-L1药物可引起急性和慢性免疫相关不良事件(irAEs)。大多数出现在治疗的前12周,使用糖皮质激素后消失。然而,迟发的慢性的甚至是致命的不良事件也可能发生,给患者带来长期或永久性影响。

考虑到后续治疗的频率以及与疾病相关的并发症和死亡时间,在晚期黑色素瘤患者中描述长期irAE具有挑战性。因此,美国和澳大利亚学者通过回顾性数据分析,在一项大型的多中心队列研究中,确定了慢性irAEs的频率、发生率、时间过程和相关性。并对使用辅助抗PD-1治疗的黑色素瘤患者进行了研究,以更准确地描述持续的irAEs。

这项回顾性多中心队列研究于2015年至2020年在美国和澳大利亚的8个学术医疗中心进行。研究者从美国和澳大利亚的8个参与机构收集了相关数据,辅助治疗中接受抗PD-1治疗的Ⅲ期至Ⅳ期黑色素瘤患者包括在内。研究者记录了患者的人口特征(黑色素瘤亚型、共病、遗传变异状况和分期)和治疗细节(剂量、频率、持续时间和停药原因)。

急性irAE被定义为在治疗过程中发生的,如果在治疗结束后发生,则被定义为延迟,如果在停止治疗后延长12周或以上,则被定义为慢性irAE。主要目的是分析描述慢性irAEs的发生率、类型和时间进程。

在纳入回顾性队列的387例患者中,中位年龄为63岁(17~88岁),235例(60.7%)为男性,290例(74.9%)既往有并发症[30名(7.8%)有自身免疫性疾病],332例(85.8%)病变部位在皮肤上,198例(51.2%)有BRAF/NRAS野生型变异,128例(33.1%)切除了IIIb期黑色素瘤,153例(39.5%)切除了IIIc期黑色素瘤(根据第8版AJCC癌症分期手册)。共有326例(84.2%)患者接受nivolumab治疗,61例(15.8%)接受pembrolizumab单药治疗,中位治疗时间为306(1~1049)天。

停止治疗原因为:治疗完成(n=193;50.0%)、irAEs(n=98;25.3%)和疾病进展(n=81;20.9%)。大多数患者无疾病复发(n=268;69.3%);69例(17.8%)和50例(12.9%)患者分别出现疾病转移和局部复发。中位总生存率和RFS未达到,359例(93.0%)患者在中位随访529天(幸存者为530天)时存活(图A和B)。急性或慢性irAEs患者的RFS优于无irAEs患者。

在这些患者中,有267例(69.0%)患有急性irAE,包括52例(19.5%)的3~5级事件。有致命心肌炎和神经毒性的患者有1例。167例(43.2%)患者发展为慢性irAE,其中大多数(n=161;96.4%)为轻度患者(1或2级),并且大多数持续存在直到最后一次随访(n=143;85.6%)。内分泌病变(73/88;83.0%),关节炎(22/ 45;48.9%),口干燥症(9 /17;52.9%),神经毒性(11/15;73.3%)和眼部事件(5/8;62.5%)尤其容易成为慢性病。

相反,影响内脏器官(肝、结肠、肺、肾)的irAEs成为慢性irAEs的比率要低得多;例如,44例结肠炎中有6例(13.6%)变为慢性,其中6例中有4例(66.7%)随随访时间延长而痊愈。年龄、性别、发病时间和是否需要类固醇与慢性irAEs的可能性无关。

这是第一个系统检测高危切除黑色素瘤患者抗PD-1相关慢性irAEs的研究。结果表明,近一半的患者发展为慢性irAE,大多数在最后的随访中未得到解决。辅助抗PD-1治疗之前切除的晚期黑色素瘤显著延长了RFS。他们可能仅通过手术就能治愈,并有较长的或正常的预期寿命。因此,持续性、改变生活或危及生命的irAE应详细描述,并纳入患者咨询和治疗决策。

在这项多中心队列研究中,与抗PD-1治疗相关的慢性irAEs似乎比以前认识到的更常见,即使在长期随访中也经常持续存在,尽管大多数是低级别的,慢性irAEs的风险应纳入治疗决策中。

参考文献:JAMA Oncol. Published online March 25, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.0051

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