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复发性卵巢癌的治疗策略总结

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在过去十年里,复发性卵巢癌的治疗逐渐发展为,在生物标志物指导下为患者个性化地选择治疗策略。可给予对含铂治疗有应答的所有复发性卵巢癌患者含铂化疗方案。贝伐珠单抗可增加细胞毒化疗方案的疗效。对于复发性高级别卵巢癌患者,无论BRCA突变状态如何,PARP抑制剂维持治疗均可带来生存获益。本文简单总结了复发性卵巢癌患者的治疗方案及相关研究进展。

化疗药物

含铂和不含铂化疗方案均可用于复发性卵巢癌。化疗方案的选择应根据具体方案的毒性谱和患者意愿。铂类是治疗上皮性卵巢癌的最有效化疗药物之一。若患者在既往含铂治疗结束后6个月以上复发则被认为是“铂敏感”人群,可考虑进行进一步的含铂化疗。6个月以内复发患者被认为是“铂耐药”人群,一般适合使用非含铂治疗方案。

再引入含铂化疗的概念是在20世纪80年代末提出的,当时用于复发性卵巢癌患者的药物很少。Blackledge等人首次发现,铂类为基础的联合治疗方案用于复发性卵巢癌,具有很高的缓解率。

对于复发性卵巢癌的后线治疗,目前无高级别证据显示联合治疗优于卡铂单药,但一项Meta分析显示,含铂联合治疗可为患者带来无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著获益。不适合进一步含铂化疗的患者通常可选择紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)和拓扑替康

OVA-301研究探索性亚组分析显示,与单独PLD(19.5个月)相比,PLD+trabectedin(22.4个月)可改善无铂类治疗间隔6~12个月复发性卵巢癌患者的OS。新型药物lurbinectedin并未显示出更优疗效。一项III期临床研究显示,与标准化疗相比,lurbinectedin并未改善无铂类治疗间隔<6个月患者的PFS,lurbinectedin和标准化疗组的中位PFS分别为3.5个月和3.6个月。

抗血管生成药物

化疗药物与贝伐珠单抗联合使用时,可增强复发性卵巢癌患者对治疗的应答。多项研究显示,抗血管生成药物+化疗序贯化疗维持治疗可提高患者客观缓解率(ORR)和PFS。目前,贝伐珠单抗是唯一获批用于卵巢癌治疗的抗血管生成药物

近期的AGO-OVAR 2.21研究显示,在铂类治疗后首次复发时,卡铂(AUG5)+PLD(30mg/m2 q4w)+贝伐珠单抗(10 mg/kg q2w)(CD-bev)治疗复发性卵巢癌(无铂类治疗间隔>6月)优于卡铂(AUG4)+吉西他滨(1000mg/m2,d1,d8,q3w)+贝伐珠单抗(15 mg/kg q3w)(CG-bev),CD-bev组和CG-bev的中位PFS分别为13.3个月和11.7个月(HR=0.807,P=0.01),CD-bev方案也可为患者带来OS获益(HR=0.81,P=0.03)。

MITO168研究探索了一线贝伐珠单抗治疗期间或治疗后复发患者(无铂类治疗间隔>6月),再接受贝伐珠单抗联合含铂治疗是否能有更多生存获益。结果显示,在既往接受贝伐珠单抗治疗的患者中,再接受贝伐珠单抗+化疗可使PFS延长3个月(HR=0.51,P<0.01)。

PARP抑制剂

PARP是参与DNA单链断裂修复的关键酶。阻滞PARP可导致DNA双链断裂(由同源重组修复)积累,在同源重组修复缺陷(HRD)的情况下,通过产生未修复的断裂双链DNA,PARP抑制剂可导致合成致死而导致肿瘤细胞死亡。同源重组修复缺陷在卵巢癌中很常见,尤其见于高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者中。因此,PARP抑制剂可为大部分卵巢癌患者带来获益。

PARP抑制剂维持治疗

目前, 欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了可用于卵巢癌的三种PARP抑制剂:奥拉帕利、尼拉帕利和rucaparib。PARP抑制剂主要用于卵巢癌患者对含铂化疗应答后的维持治疗,不论BRCA突变如何,这三种PARP抑制剂用于高级别卵巢癌维持治疗时均有效

基于SOLO-1研究,目前奥拉帕利在临床中已被用于BRCA突变患者的一线维持治疗。基于PRIMA研究尼拉帕利获FDA批准用于含铂治疗后无进展的晚期上皮性卵巢癌的一线维持治疗。基于ARIEL3研究rucaparib也获FDA批准用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌获原发性腹膜癌患者的维持治疗(无论BRCA突变如何)

PARP抑制剂维持治疗可为BRCA突变患者带来最大PFS获益,其次是HRD阳性肿瘤患者。SOLO-2研究显示,奥拉帕利维持治疗可延长铂敏感复发卵巢癌患者OS达12.9个月。重要的是,22%患者继续使用奥拉帕利,持续获益超过5年

目前,还不清楚奥拉帕利再挑战是否能为患者带来更多获益,OReO研究是一项正在开展的研究,旨在探索奥拉帕利再挑战的有效性。

PARP抑制剂用于后线治疗

Rucaparib单药已获EMA批准用于至少接受过两线含铂治疗且不能再接受含铂治疗、BRCA突变复发性卵巢癌患者的治疗。ARIEL2研究显示,rucaparib用于至少接受过两线化疗、BRCA1/2突变患者的ORR达到54%,缓解持续时间(DOR)达9.2个月

基于相关II期研究,奥拉帕利和尼拉帕利单药也已获FDA批准用于复发性卵巢癌的治疗SOLO-3研究中,至少两线化疗进展且无铂治疗间隔>6个月的BRCA突变复发性卵巢癌患者,随机分组接受奥拉帕利或非铂类化疗。奥拉帕利组和化疗组的总缓解率(ORR)分别为72.2%和51.4%(OR=2.53,P=0.002)

PARP抑制剂联合抗血管生成药物

奥拉帕利+贝伐珠单抗已获FDA批准用于HRD阳性或BRCA突变晚期上皮性卵巢癌的治疗。

通过下调同源重组修复信号通路,缺氧可能会增加肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。因此,抗血管生成药物可能会增加PARP抑制剂的抗肿瘤活性。Cediranib通过诱导缺氧破坏同源重组修复,从而抑制同源重组修复基因的表达,并通过抑制血小板来源的生长因子受体对DNA修复发挥直接作用。

在一项II期研究中,奥拉帕利+cediranib已显出一定的抗肿瘤活性。一项回顾性研究显示,奥拉帕利+cediranib在无BRCA突变卵巢癌患者中疗效最显著。在AVANOVA2研究中,也观察到尼拉帕利+贝伐珠单抗对比尼拉帕利单药的疗效优势。目前,III期ICON9研究正在探索奥拉帕利+cediranib用于对铂类应答的复发性卵巢癌维持治疗的疗效。

免疫治疗

目前研究显示,免疫检查点抑制剂在复发性卵巢癌中疗效不佳。JAVELIN Ovarian 200研究显示,PLD+avelumab对比单用PLD并未显示出获益。同样,JAVELIN OVARIAN 100研究显示,avelumab+卡铂+紫杉醇序贯avelumab维持治疗对比单用化疗也未显示出生存获益。PD-1抑制剂+ CTLA4抑制剂的抗肿瘤活性更强,但毒性也增加。

另一种治疗策略是PARP抑制剂+免疫检查点抑制剂,PARP抑制剂可激活STING信号通路而增加T细胞浸润。TOPACIO、MEDIOLA研究显示,该联合方案可行,应答率较高。TOPACIO亚组分析显示,尼拉帕利+帕博利珠单抗在无BRCA突变或HRD阴性患者中尤其有效。

研究者也在探索免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物的疗效。一项I期研究显示,度伐利尤单抗+cediranib可使经多线治疗的复发性卵巢癌患者达到部分缓解(PR)。但目前还没有免疫治疗药物获批用于复发性卵巢癌。

一文总结:复发性卵巢癌患者的系统性治疗

图 复发性卵巢癌的治疗策略

参考文献:

Baert T, Ferrero A, Sehouli J, O´Donnell DM, González-Martín A, Joly F, van der Velden J, Blecharz P, Tan DSP, Querleu D, Colombo N, du Bois A, Ledermann JA, The Systemic Treatment of Recurrent Ovarian Cancer revisited, Annals of Oncology (2021), doi: https:// doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.015.

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