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肺癌靶向治疗和放疗是怎样攻破癌症的?

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*仅供医学专业人士阅读参考

关注靶向治疗和放疗联合使用新进展,破解肺癌临床治疗难题。

2021年3月28日,“瑞行千里,成就肺凡”菁睿学院全国会以线上连线形式成功召开。本次会议有幸邀请到中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、金波教授担任会议主席,上海市胸科医院虞永峰教授担任上半场主持,中国医学科学院肿瘤医院王燕教授担任下半场主持,协同全国肺癌领域多位专家学者,聚焦最新靶向治疗与放疗使用进展——放疗联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药在晚期、局晚期治疗中有何进展?晚期肺癌中放疗+TKI治疗有哪些转化研究?TKI耐药在真实世界中如何优化处理?各位顶级专家围绕上述话题进行了精彩的分享与交流。

刘云鹏教授在开场致辞中表示:“与15-20年前国内靶向治疗药物可及性有限,临床工作者需要学习国际指南以提升诊疗水平相比,现在国内的中青年专家们已经可以站在最前沿,以实战经验和深入思考破解临床指南也无法回答的问题,同时各位专家还要承担把规范化诊疗模式向下推广、向基层医院普及的重任。”

金波教授在开场致辞中指出:“对EGFR突变阳性晚期、局部晚期、寡转移等不同情况的肺癌患者,国内学者开展的放疗+EGFR-TKI药物联合使用研究,比国外研究更好更早,放疗与靶向治疗的有机结合,有望进一步扩大患者的生存获益。”

曾铭教授:临床证据逐步成熟,放疗+TKI有望实现晚期肺癌治疗破局

四川省人民医院曾铭教授剖析了EGFR-TKI单药治疗此前的局限性,并分享了在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会进行口头报告的放疗+靶向联合治疗SINDAS研究。

EGFR突变是我国肺腺癌患者最常见的突变类型,我国患者突变频率远远高于欧美水平,但在第三代EGFR-TKI奥希替尼出现前,一代/二代TKI类药物一线治疗的中位无进展生存期(PFS)相对有限,整体在6-15个月的水平,且我国学者开展的IPASS、OPTIMAL等研究显示,TKI一线治疗总生存期(OS)获益相对有限,可能需要联合放疗、化疗等手段以实现获益。

晚期NSCLC中较为常见的寡转移,是放疗联合系统性治疗探索的主要领域之一,已有早期临床研究显示,在全身治疗有效的基础上,联合使用立体定向体部放疗(SBRT)等局部治疗,可延长PFS和患者整体OS。

全身治疗+局部治疗寡转移患者的获益

而在一线靶向治疗早期,针对原发或同时出现的寡转移病灶进行局部放疗,或可通过有效减瘤改善患者预后,四川省人民医院等单位开展的临床III期SINDAS研究即基于这一设想,在一代TKI(吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼)治疗同时,配合大分割SBRT治疗寡转移EGFR突变患者,研究共入组133例患者,主要终点为治疗PFS。

SINDAS研究设计

SBRT+EGFR-TKI同步治疗,可显著改善寡转移患者PFS(20.2个月 vs. 12.5个月, HR=0.61)和OS(25.5个月 vs. 17.4个月, HR=0.682),患者ECOG评分、T分期和转移灶数目与预后有关,且治疗安全性与EGFR-TKI单药治疗类似,患者可耐受治疗相关不良事件。

SINDAS研究PFS、OS数据

SINDAS研究中的PFS和OS获益,印证了此前一系列临床II期研究的发现,也为对经选择的部分患者开展SBRT+靶向治疗,首次提供了来自临床III期研究的循证医学证据,后续更大规模的前瞻性临床研究,有望进一步明确晚期NSCLC放疗+靶向的最优模式。

SINDAS研究及此前多项同类研究数据汇总

张莉教授:精准选择模式,进一步放大放疗+TKI靶向治疗获益

华中科技大学同济医学院附属同济医院张莉教授介绍了放疗+TKI联合治疗的部分转化和临床研究,对联合治疗的模式和时机问题进行了解读。

在EGFR-TKI治疗的过程中,放疗在提高局部病灶控制率、减少后续全身进展风险、局部控制寡进展、姑息减症方面均可能体现价值,因此联合治疗临床研究中的放疗参与时机不同,放疗目的也有明显区别,越来越多的临床医生倾向于将放疗“提前”。

但在联合不同EGFR-TKI使用时,放疗的参与时机也可能存在差异。例如在联合一代、二代TKI时,放疗或可增加患者出现EGFR-T790M耐药突变的比例,为奥希替尼二线治疗创造条件,而在联合三代TKI使用时,放疗是否应提前使用则有待临床研究提供的证据。

增加T790M突变有助于三代TKI二线使用

近年来国内多项研究探索了EGFR+放疗的不同联合模式,如2019年陆军军医大学新桥医院团队采用TKI+同步调强放疗模式,但研究存在较明显的间质性肺炎/肺病副作用问题;2020年杭州市肿瘤医院的回顾性分析显示,对靶向治疗早期肿瘤缩小较快,达到完全缓解(CR)/部分缓解(PR)的患者,加用放疗或可实现明显获益;香港中文大学团队的ATOM研究认为,靶向治疗后采用PET-CT筛查,符合寡转移标准(病灶≤4个)的患者接受SBRT可实现显著PFS获益。

回顾性分析显示对TKI治疗后明显缩瘤患者,加用放疗疗效或较为显著

基于以上临床研究的经验和教训,张莉教授团队开展了一项SBRT+TKI同步治疗对比单纯TKI治疗,用于寡转移EGFR突变阳性患者的多中心、临床II期研究。研究初步PFS结果已于2019年世界肺癌大会(WCLC)进行报告,OS数据预计将在2021年成熟,研究在设计上同样使用一代TKI,在TKI起始治疗三个月内为患者进行SBRT治疗。

研究设计

研究主要终点数据显示,SBRT联合TKI组中位PFS为17.4个月,显著优于单纯TKI治疗,仅有原发病灶需SBRT治疗的患者PFS明显更长,出现T790M的患者PFS也优于未出现患者,张莉教授表示将进一步收集患者数据和动物模型研究,分析SBRT治疗是否与T790M突变频率存在相关性。

研究PFS数据

上半场讨论环节

讨论核心问题:

1. 晚期肺癌的局部治疗是否可以改善OS?获益是否会局限于M1b寡转移患者、有转移症状的患者,还是所有患者都能获益?

2. 在EGFR突变阳性患者中针对寡转移的局部处理经验,是否可以扩展到没有驱动基因,或是可从免疫治疗获益的人群?

复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授:已有大量历史研究数据证实,有效的放疗等局部治疗能够改善晚期NSCLC患者OS,这可能与局部进展得到控制、患者免疫应答改善等原因有关;而针对寡转移患者,非EGFR突变人群治疗经验反而相对充分,如2016年M.D. Anderson中心一项II期研究,证实根治性治疗可使寡转移患者中位OS达到41个月,免疫治疗还为寡转移局部处理提供了新途径,治疗模式和机制都值得EGFR突变治疗借鉴。

中国医学科学院肿瘤医院邢镨元教授:从内科医生的角度来看,TKI治疗仍然是EGFR突变晚期患者治疗的核心手段,但放疗等局部治疗的作用也不可忽视,筛选适合局部治疗的患者是临床关键问题,如寡转移患者就值得不断细分,而免疫治疗联合放疗的模式还有待进一步临床探索,从而规避特殊且难以处理的部分副作用。

上海市胸科医院虞永峰教授:不论是TKI+放疗联合治疗,还是寡转移患者的局部处理,都是肺癌治疗最前沿的问题,临床指南和共识还无法给出标准答案,例如对TKI治疗期间单一病灶寡进展的患者,我个人倾向于继续TKI治疗的同时加用局部治疗,在有条件的情况下进行二次活检明确进展病灶基因状态,但该模式是否理想就需要更多的探索性研究。

中国医科大学附属第一医院金波教授:临床实践中观察到TKI治疗的缩瘤效应,主要集中在起始治疗后的2-3个月,放疗等局部治疗有望进一步放大获益,而对TKI治疗后较长时间仍未应答,提示疗效不佳的患者,局部治疗的OS获益可能就相对有限,而M1b患者局部治疗后OS获益与治疗的因果关系,则有待更多基础研究证实。

毕楠教授:放疗+靶向精准使用,放大局晚肺癌治疗获益

中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授介绍了在局部晚期EGFR突变阳性患者中,精准诊疗模式相关的最新进展。

夹在早期和晚期之间的局部晚期(LA-NSCLC),约占全部NSCLC的25%-40%,异质性和复杂性强,治疗往往需要采用多学科模式,部分患者仍有彻底治愈的可能,但也应兼顾局部和远处失败风险。近年来不可切除LA-NSCLC的疗效随着放化疗技术发展有所提升,而PACIFIC研究同步放化疗+免疫巩固方案的治疗模式,已将患者的中位OS提升至48个月。

LA-NSCLC的疗效提升历程

虽然EGFR-TKI也大多获批了LA-NSCLC适应证,但单纯使用药物治疗应严格掌握适应证,对符合局部治疗条件的患者,仍应尝试联合治疗以扩大获益,如一项中国台湾IIIB-IV期真实世界研究显示,早期采取一线放疗是IIIB期患者唯一的OS独立预后因素,因此通过患者宣教等方式,提高放疗的可及性颇为重要。

IIIB-IV期真实世界研究数据

多项经典基础研究显示,EGFR突变阳性NSCLC对放疗的敏感性增加,因此放疗+TKI治疗存在协同增效作用,在LA-NSCLC中也有望转化为临床获益。CALGB 30106研究显示,放疗+TKI的疗效或优于同步放化疗+TKI,且治疗安全性相对较好。

放疗+TKI的疗效或优于同步放化疗+TKI

国内外已专门针对III期不可切除LA-NSCLC开展多项TKI+放疗的临床研究,如于金明院士牵头进行的RECEL研究显示厄洛替尼+放疗对比同步放化疗,显著提升患者中位PFS(24.5个月 vs. 9.0个月);日本临床II期WJOG6911研究报告中位PFS为18.6个月,中位OS则达到61.1个月。

RECEL研究疗效数据

近期在2020年WCLC上,王绿化教授团队报告了一项汇总全国12个中心,共511例EGFR突变阳性IIIA/IIIB期患者的真实世界研究(REFRACT)。患者治疗模式可分为同步/序贯放化疗、EGFR-TKI单药治疗或TKI+放疗/放化疗三种,其中50%以上患者为TKI单药治疗。

REFRACT研究患者治疗模式

放化疗组和TKI单药组的中位PFS分别为12.4个月和16.2个月,疗效已经相对较好,但放疗+TKI组的中位PFS达到26.2个月,显著优于以上两种治疗模式。

REFRACT研究PFS数据

OS分析结果显示,放疗+TKI组中位OS达到67.4个月,同样显著优于单纯放化疗。而放化疗失败后使用TKI药物进行的挽救治疗,可能使该组OS与TKI单药组无显著差异。

REFRACT研究OS数据

治疗失败模式分析显示,初始治疗加入放疗,可有效降低患者局部治疗失败比例。而TKI单药或TKI+放疗,均可有效降低远处转移风险,患者治疗失败仍以脑转移为主。

REFRACT研究治疗失败及远处转移风险分析

采用同步放化疗+免疫巩固模式的PACIFIC研究,入组的EGFR突变阳性患者仅占6%,因此无法证实该方案对EGFR突变阳性LA-NSCLC的获益。近期一项回顾性研究也显示,EGFR突变患者使用度伐利尤单抗巩固治疗收效有限,而同步放化疗+EGFR-TKI治疗的中位PFS可达26.1个月,与REFRACT研究报告数据高度一致,显著优于度伐利尤单抗巩固治疗。

回顾性分析显示Durvalumab巩固治疗或不适合EGFR突变患者

TKI联合放疗应用的安全性问题是临床常见的顾虑,RECEL、WJOG6911研究安全性数据显示,3级放射性肺炎发生率均较低,且无5级致死性肺炎。毕楠教授对本院45例放化疗+TKI治疗LA-NSCLC患者进行回顾性分析,也得到与以上前瞻性研究一致的安全性结论,但这需要放疗在靶区、剂量、技术等多方面进行优化选择。

以上临床研究和回顾性分析中主要使用一代EGFR-TKI,且患者治疗失败模式以脑转移为主,因此抑制EGFR能力更强,且入脑效果更好的三代TKI奥希替尼或可进一步提升疗效,正在开展的LAURA研究就将评价奥希替尼+同步放化疗方案对不可切除LA-NSCLC患者的价值。

LAURA研究设计

林根教授:临床实战如何破解TKI耐药问题?

福建省肿瘤医院林根教授从诊疗实践出发,探讨了真实世界TKI耐药处理的优化选择课题。

三代TKI奥希替尼在FLAURA研究中交出了18.9个月的中位PFS数据,树立了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新标准,同时奥希替尼+贝伐珠单抗、奥希替尼+化疗的临床探索也在进行中。但由于耐药机制复杂,奥希替尼耐药后的治疗选择尚未形成一致意见,例如FLAURA研究中,后线治疗以化疗为主。

FLAURA研究后线治疗选择

2020WCLC发布的一项最新数据显示,对一线、二线奥希替尼耐药后的治疗探索状态是个体化、“碎片化”的,缺少类似一代/二代TKI治疗后集中出现的T790M作为理想位点。林根教授团队开展的一项分析显示,对奥希替尼治疗耐药患者的“个性化治疗”,疗效却比标准含铂双药化疗较差,但这可能与部分靶点药物在国内尚不可用有一定关系。

奥希替尼一线、二线治疗耐药模式

目前已知的奥希替尼耐药机制众多,主要包括EGFR-C797S突变、c-MET扩增和小细胞肺癌转化等。C797S突变可分为顺式/反式突变,部分个案报告显示一代+三代TKI联合使用有一定疗效,尚缺少大规模前瞻性研究证据。

EGFR-TKI+MET抑制剂治疗c-MET扩增耐药患者的TATTON临床研究中,奥希替尼+赛沃替尼治疗客观缓解率(ORR)为25%,但界定c-MET扩增的临床标准尚未统一,可能对患者入组存在影响;此外EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab(JNJ-372)治疗奥希替尼耐药患者ORR为28%,联合在研三代TKI药物Lazertinib治疗ORR达36%,未来前景可期。

Amivantamab(JNJ-372)治疗c-MET扩增奥希替尼耐药初步疗效

奥希替尼治疗耐药后的小细胞肺癌转化,主要与RB1、TP53缺失突变有关,此类患者TKI治疗预后差,且为转化高危人群,转化后使用依托泊苷+铂类(EP)方案化疗或免疫治疗预后均非常差,中位PFS仅为2-3个月,有效的靶向治疗方案仍在探索中。

除针对具体耐药机制“个体化处理”外,对TKI耐药患者采用免疫+化疗模式进行统一治疗也有可行性,如2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上报告的一项中国香港临床II期研究,以免疫+化疗+贝伐珠单抗(IMpower150研究方案)用于EGFR-TKI治疗失败后患者,中位PFS可达9.4个月,治疗ORR为62.5%,且57.5%患者为奥希替尼治疗后进展,虽然联合治疗模式尚无预测疗效的生物标志物,但该方案或具有普适性,可广泛应用于后线治疗。

中国香港临床II期研究数据

针对奥希替尼耐药的碎片化模式、多重耐药机制重复存在的问题,原有研究耐药的一维模型可能存在缺陷,需要结合耐药机制与耐药克隆演变,深入分析复杂性耐药,逐步成熟的循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环游离(cfDNA检测),或可突破现有检测技术的瓶颈,进一步破解耐药之谜。

下半场讨论环节

讨论核心问题:

1. 对存在EGFR突变的LA-NSCLC患者,是否有放化疗后序贯TKI治疗的必要?进行TKI+放疗后,是否有停用TKI的可能?

2. 如何针对奥希替尼的“碎片化”耐药问题?对于临床上部分正在接受一代TKI的患者提出换用奥希替尼,是否应该进行换用?

辽宁省人民医院郝丽杰教授:目前对EGFR突变LA-NSCLC患者的标准治疗方案尚无一致意见,临床可以根据患者的基因测序结果及基础情况进行诊疗决策,如患者存在L858R突变、EGFR罕见突变或共突变等可能提示疗效不佳的因素,或不愿/不能耐受化疗,可考虑放化疗后序贯TKI,并酌情行TKI维持治疗。关于治疗中换用奥希替尼的问题,如果患者意愿比较强,那么会判断患者脑转移趋势,或者根据不良反应耐受情况决定换药与否。

中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授:由于LA-NSCLC患者仍有治愈可能,因此对“无化疗”的放疗+TKI使用仍需慎重,在LAURA、ADVANCE等前瞻性III期研究提供循证医学证据前,放化疗同步或序贯TKI治疗仍应成为优选方案,患者基础肺功能、ECOG评分、肿瘤部位及大小等因素,则可能对治疗选择和顺序有一定影响,例如对部分肿瘤负荷高、年龄大、部位差的患者,应视为更接近IV期的LA-NSCLC,以系统性全身治疗为主、放疗为辅。

空军军医大学西京医院张红梅教授:对于有EGFR突变的LA-NSCLC患者,由于患者T、N分期异质性极强,我院MDT团队更倾向于根据患者实际病情,制定个体化的治疗方案,如肿瘤负荷较小的患者仅放化疗,肿瘤较大患者则先以TKI诱导尝试缩瘤,此后进行放化疗。

由于奥希替尼的耐药不能以单一机制来解释,后续解决方案也应该针对性制定,从临床经验来看联合治疗可能更有优势,如对奥希替尼治疗后出现小细胞肺癌转化的耐药患者,单纯使用EP方案化疗效果不佳,但EP+奥希替尼疗效有所提升。但一些耐药检测结果对临床的指导意义仍然值得商榷,如ddPCR法检出T790M突变但丰度低至0.001%、检出c-MET扩增未达到较高水平等情况。

随着奥希替尼一线适应证获批并纳入医保,晚期患者在一线治疗时要求直接换用奥希替尼,以延长生存并降低脑转移风险的意愿也越来越强。而在缺少T790M突变指征的情况下,患者有临床症状进展、基因检测提示生化复发、肿瘤标志物波动、脑转移风险高、不能耐受一/二代TKI的不良反应等情况,或可支持换用奥希替尼。对于不同部位病灶进展不一的情况,局部治疗可以成为靶向治疗的有力补充,对奥希替尼耐药患者的肝转移灶行射频消融治疗、骨转移灶行骨科微创治疗或SBRT,脑膜转移则有望借助神经外科鞘内注射进行处理。

中国医学科学院肿瘤医院王燕教授:在真实临床中会有患者希望换用奥希替尼,对于换用后的“一代+三代TKI序贯治疗”模式目前疗效证据还在探索,需要准确把握指征。而对奥希替尼二线治疗与T790M丰度的问题,越来越多的医生认为只要检出T790M突变,无论丰度如何均应换用奥希替尼,这也与部分患者的T790M“假阴性”结果有关。

此前由于奥希替尼只有治疗T790M突变患者的适应证,所以比较重视ddPCR检测的开展,但之前主要是血液检测而非组织检测,可能有较多的T790M假阴性,检测也是为了给患者寻找更多的治疗机会。吉非替尼等一代TKI治疗后续是否换用奥希替尼,我认为如患者意愿强烈,毒副反应不可耐受等情况,可以尊重患者的意愿调整方案,当然更看重治疗前的规划。

福建省肿瘤医院林根教授:循证医学证据是基于整体人群的,具体到每个患者还是需要个性化治疗。一二三代TKI虽然在临床研究中的ORR相似,但同样能达到客观缓解,不同TKI的PFS和OS获益差别却非常明显。

我希望纠正一个观点,就是所谓“一代+三代”与三代TKI的对比,在现实当中是一个伪命题,因为50%以上的患者使用一代TKI后不会出现T790M突变,因此不符合使用三代TKI的指征,与一开始让全部患者使用三代TKI显然是不同的,一线优选疗效最好、副作用最小的三代TKI,尽可能追求治疗效果的最大化,这种观念应该进一步推广。

目前临床上对奥希替尼一线、二线的应用界限逐渐模糊,因为奥希替尼同时具有一线和二线适应证。而且FLAURA研究证实奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼头对头相比,一线治疗有显著的OS获益,所以即便没有发生临床现象的耐药,只要血液里面检出T790M突变的患者,在条件允许的情况下均应直接换用奥希替尼,不应拘泥于丰度问题或患者是否存在明显耐药表现,从而获得更长的OS和更好的PFS控制。

对于奥希替尼的耐药问题,在临床上经过多线TKI治疗后,患者可能会出现“多层耐药”的情况,此外有些病灶在增大,同时有些病灶在缩小的“Mix response”,在临床上同样比比皆是,这时候就需要评估不同病灶的应答情况,看绝大部分是在缩小,还是绝大部分在增大,判断是否换药。还有一种情况是需要根据病灶部位和影响决定是否换药,如果关键位置的病灶增大,比如出现脑膜转移对患者的生存影响很大,那么也应该考虑换药。

最后,中国医科大学附属第一医院金波教授对此次会议进行了总结。金波教授表示,对于肺癌放疗与靶向治疗的联合使用课题,临床指南和共识还不能给出标准答案,因此本次会议也是一场走在学术最前沿、内容颇具开放性的会议,讨论环节的碰撞和发散更是精彩纷呈,为提高临床诊疗效果给出了许多的提示和思考空间,放疗科与内科也需要在肺癌MDT诊疗中加强合作,大胆尝试全新的诊疗模式,用实际努力去书写全新的指南和标准。

大会主席

刘云鹏教授

  • 主任医师/教授 博士生导师

  • 国务院特殊津贴获得者

  • 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO )常务理事

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO )智慧医疗专委会副主委

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO )结直肠癌专委会副主委

  • 中国医师协会肿瘤医师分会副会长

金波教授

  • 中国医科大学附属第一医院 副主任,主任医师 教授

  • 中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

  • 中国老年学学会肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常委

  • 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肺癌学组副组长

  • 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会血管靶向委员会委员

  • 中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

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