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这8种抗体药物偶联物的临床使用方法

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抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂,以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。因此,近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。目前,全球已有8种ADC药物获得批准用于临床(包括血液系统肿瘤和实体瘤领域,表1)。

表1 已获批用于临床的ADC药物

药物名称

适应证

国内已上市的ADC药物

恩美曲妥珠单抗(T-DM1)

HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗;抗HER-2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌辅助治疗

维布妥昔单抗(BV)

经典型霍奇金淋巴瘤;系统性间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性外周T细胞淋巴瘤;原发性CD30皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的草样肉芽肿

美国FDA已批准上市的其他ADC药物

polatuzumab vedotin (PV)

联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗难治或复发性弥漫大B细胞淋巴瘤

trastuzumab deruxtecan (TD)

既往接受过≥2种抗HER-2疗法、无法切除或转移性HER-2阳性乳腺癌

sacituzumab govitecan (SG)

既往至少接受过二线治疗的转移性三阴性乳腺癌

gemtuzumab ozogamicin(GO)

CD33阳性急性髓细胞性白血病

inotuzumab ozogamicin(IO)

成人复发或难治性CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病

enfortumab vedotin (EV)

既往接受过含铂化疗和1种PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

由于抗体和细胞毒性药物不同,不同ADC药物的不良反应也不同。在用药期间应密切监测相应的不良反应,对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗;在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断,确定发生不良反应后给予对应处置方案,同时调整药物治疗方案,进行延期治疗或减量处理,严重不良反应要及时停药;对于难以处理的不良反应,应及时开展多学科会诊,探讨解决方案。

表2 常见ADC药物相关不良反应及注意事项

不良反应

注意事项

血液学不良反应

应用ADC药物前进行全血细胞计数检查,对于不符合治疗要求的患者应慎重用药,待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数,同时考虑预防性用药进行二级预防。

输液反应

对有相关风险的患者,应预先使用类固醇皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉明,以最大限度降低IRR风险。在输注过程中和输注结束至少1h内监测是否有输液反应发生。对于出现输液反应的患者,可及时中断输注,并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗;对于发生严重输液反应的患者,建议永久停药。

周围神经病变

当ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变(3级)时,如患者因肢体无力行走不稳,需要工具辅助方可行走时,或因肢体麻木疼痛,经针对神经痛的药物治疗后,生活质量仍受到严重影响,导致生活困难时,应暂缓ADC治疗;如症状改善,患者能够生活自理时,可考虑重新开始治疗,并调整ADC剂量至较低水平;若发生更为严重的神经性病变(4级),危及患者生命时,应立即终止ADC治疗。

肝脏毒性

常规进行肝功能检查,并在发生肝功能异常时及时进行干预

肺毒性

接受治疗期间,建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新的恶化的呼吸道症状时,应立即报告,同时密切关注患者是否具有间质性肺病的症状、体征和影像学改变,及时发现间质性肺病的证据,可疑间质性肺病患者请呼吸科会诊。对于无症状(1级)间质性肺病,应考虑使用类固醇皮质激素治疗(如≥0.5mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素),可继续治疗。

如果出现症状性(2级或更高)间质性肺病,需立即开始类固醇皮质激素治疗(如≥1mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素)。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后,应逐渐减少类固醇皮质激素剂量,维持相对较长的疗程(如4周)。被确诊为有症状(2级或更高)间质性肺病的患者,应永久停药。如症状持续恶化,建议多学科会诊,并积极干预,以免发展成致死性结局。

消化道不良反应

消化道反应是ADC药物常见的不良反应,包括恶心、呕吐和腹泻等,通常为轻度,若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。

心脏毒性

心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性,通常表现为左心室射血分数(LVEF)下降。在应用TD和T-DM1之前,应对患者全面评估,包括个人史和家族史,充分纠正心血管病等危险因素,规范治疗合并的基础心血管疾病,记录基线时心电图和超声心动图,既往接受过蒽环类药物治疗的患者,需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声,必要时完善心肌标志物如脑钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白I或超敏肌钙蛋白的检测。

客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险,早期发现,及时诊治。基线合并高血压的患者,降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。

对于无症状性心功能不全的患者,请心血管专科医生会诊,在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上,可继续ADC药物治疗并增加LVEF监测频率(如每4周1次),如LVEF绝对值<50%(下降≥16%),或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%,应暂停ADC药物治疗,并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂,并于3~4周内复查LVEF,LVEF恢复正常后再进行治疗。

如LVEF降低不可恢复或严重降低,或发生有症状的充血性心力衰竭,应永久停药,必要时请心血管专科会诊,并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南(2020)》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。

参考文献:

1.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(1):1-15.

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