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国产PD-1免疫治疗晚期肝癌效果良好,国际研究同步已经启动

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根据世界卫生组织(WHO)最新公布的《2020年全球癌症统计报告》显示,中国原发性肝癌的新发病例数占全球45.3%,从总体上看,肝癌的预后很差,发病率与死亡率之比达到1:0.9,我国的5年生存率仅为12.1%,严重地威胁人民的生命和健康。

但是近年来,我国肝癌创新药物的研发已经走到了免疫联合疗法的前沿。以君实生物的特瑞普利单抗为例,在特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌II期临床试验中,出现了令人欣喜的数据结果,这表明拥有我国自主知识产权的创新药物能够为肝癌患者带来具有国际水准的治疗选择

1 新兴免疫疗法

为晚期肝癌患者带来全新的治疗格局

肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞(TACE)、放射治疗、全身治疗等多种手段,合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持,同时也需要考虑地区经济水平的差异。目前对于晚期肝癌病人来说,有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状,提高生活质量,延长生存时间。

近年来,以抗PD-1单抗免疫治疗药物为代表的新兴免疫疗法为晚期肝癌的系统治疗格局带来了全新的改变。免疫治疗具有独特的作用机理,通过与靶向药等传统疗法的联用,免疫联合疗法展现出了1+1>2的治疗潜力,成为中晚期肝细胞肝癌患者一线治疗的标准和探索未来肝癌系统治疗的新的趋势

以免疫治疗+抗血管生成靶向药物的联合为例。研究发现,在大多实体瘤患者中,血管异常能帮助肿瘤来逃避免疫系统的攻击。多项研究证实血管内皮生长因子(VEGF)会阻碍树突细胞的成熟,同时上调骨髓来源抑制细胞、调节性T细胞这些免疫抑制细胞的水平,形成免疫抑制的肿瘤微环境。VEGF抗血管生成药物可以在这些环节上活化免疫,纠正肿瘤免疫抑制的微环境,促进树突状细胞成熟。

同时,除了免疫协同作用外,抗血管生成药物还可以抑制新生血管形成,使肿瘤血管的结构和功能正常化,改善缺氧环境,促进T细胞以及药物的有效递送。总而言之,此类靶向药物可使异常的肿瘤血管系统正常化,来增加免疫效应细胞的浸润,即将免疫抑制的肿瘤微环境(TME)转变为免疫增强的肿瘤微环境。

像过去一直认为无法治疗的肝内胆管细胞癌,包括已经转移至腹腔和盆腔后无法通过手术切除的患者,如今通过肿瘤免疫治疗,甚至可以使III~IV期的肿瘤患者,逐渐转化为可通过手术切除进行治疗。

以君实生物的特瑞普利单抗为例,在肝癌治疗领域已经涵盖早期到晚期的肝癌联合疗法、辅助治疗等多种形式,不论是覆盖的广度还是临床方案的丰富性和创新性,均已走到国内乃至全球的前列。

2 本土PD-1免疫联合疗法

II期试验突破晚期肝癌治疗困境

2020年5月28日-12月21日,由北京肿瘤医院郝纯毅教授牵头,在全国6家中心开展了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌II期研究。该II期研究初期分析的数据结果表现不俗,这表明拥有我国自主知识产权的创新药物已能够为肝癌患者带来具有国际水准的治疗选择。

此次研究共纳入54名既往未接受过系统治疗且不可根治的局部晚期或转移性肝细胞癌患者,其中87%的患者伴有慢性乙型肝炎且超过一半的患者存在肝外转移。通过对至少完成2次肿瘤学评估的44例患者进行数据总结和分析,同时独立影像评审基于mRECIST肿瘤学评估标准进行的疗效评估显示,特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗使肝癌患者的客观缓解率达到47.7%客观缓解率是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例,如今47.7%的客观缓解率代表了极大的临床意义。

中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授对此谈到,这是一项突破性的数值,对比当前的肝细胞癌的免疫联合治疗可以发现,这一数值已高于国际上已有报道的多数晚期肝癌治疗方案。

另外,更大的意义在于这种客观缓解率所代表的肿瘤缩小甚至消失程度,为外科手术提供了更大的治疗机遇。目前手术治疗还是肝癌获益的最主要手段,如果中、晚期肝癌患者可获得40%以上的客观缓解率,说明临床上可以通过手术进行切除,这对于患者获得长期的高质量生存意义重大。

值得注意的是,目前研究中所发生的治疗相关的不良事件多数表现为轻度的一、二级,没有四级及以上的严重不良事件出现。北京大学肿瘤医院郝纯毅教授认为,特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在肝癌一线人群中,其耐受性和安全性是良好的。

总结II期研究数据得出,特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌,其安全性和耐受性良好,且有效改善了肝癌患者的预后。

3 III期临床研究正式启动,

中国肝癌分期标准引入其中

基于II期研究的积极数据,近日,由中山医院樊嘉院士牵头的III期临床研究正式启动,计划在中国大陆、中国台湾、新加坡等多个区域同时开展,将纳入280例肝细胞癌患者。这项国际多中心、开放标签、随机对照的关键注册III期临床研究将对比特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的安全性及疗效

本次III期试验研究的亮点在于,在设计分析中除了经典的巴塞罗那分期标准(BCLC)外,还会使用中国肝癌分期标准(CNLC)进行疗效亚组分析。一直以来,中国晚期肝癌患者在流行病学、病因特征及我国临床治疗实践等方面均与欧美等国家存在差异。

中国约85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景,而已知的抗肿瘤治疗(包括肝动脉介入治疗、分子靶向治疗、系统化疗和放疗等)均有激活肝炎病毒的潜在可能。而病毒复制活跃和肝炎活动,往往进一步损害患者的肝功能,明显地影响抗肿瘤治疗的实施和效果。但是目前公示的III期临床研究结果,多以巴塞罗那分期标准作为不同期别的亚组疗效分析。

因此,樊嘉院士强调,使用CNLC用于疗效的亚组分析,不仅可以更好地评估特瑞普利单抗联合治疗方案在中国晚期肝癌患者中的临床价值,还能够进一步完善免疫联合治疗在晚期肝癌中的循证医学证据,这是既往其他同类临床试验所不具备的,对于我国晚期肝癌规范化治疗显得尤为重要。

针对中国高发、高死亡率的肝癌,君实生物将基于已往的探索,进一步提升肝癌疗法的有效率,从机制出发通过免疫和靶向药物等疗法联用所产生的协同互补效应,为肝癌患者带来更大的临床获益。

本土PD-1免疫联合疗法治疗晚期肝癌效果积极,III期国际研究已同步启动

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